Disertante: Dr. Robinson Rodríguez
Tema: Actualización de tratamientos sistémicos en cáncer de próstata (ver video)
Muy buenos días a todos, quiero agradecer especialmente al Dr. Álvaro Vázquez, hemos tenido a lo largo del día grandes presentaciones y lo bueno es que después de mi presentación vamos a tener la oportunidad de degustar buenos quesos y vinos.
Lo importante tal como lo dijo el Dr. Vázquez es la gran frecuencia del cáncer de próstata. Nosotros basamos nuestros trabajos en base a la muy buena documentación que nos accede la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer y tenemos lo que hace a la incidencia y mortalidad de este cáncer de próstata, cuya mayor incidencia está en nuestro país, todo lo contrario al cáncer de pulmón cuya incidencia es casi igual a la mortalidad. En cuanto a los avances en tratamientos sistémicos, contrario a lo que el Dr. Luongo dijo que básicamente apuntaban al tratamiento localizado del tumor, nosotros vamos hablar de los tratamientos sistémicos de la enfermedad avanzada. Por lo tanto siempre vamos apuntar a un contexto paliativo en la enfermedad avanzada y quiero aclarar que todo lo que se basa en el tratamiento estándar en la etapa precaria, en esa no me voy a extender y si a lo que hace a los tumores hormono refractarios. Ustedes ahí tienen en la imagen al hipotálamo, los testículos donde se alojan los tumores andrógenos dependientes, pero tenemos otro mecanismo que se da en la ACTH a nivel suprarrenal para finalmente obtener la testosterona y de acuerdo a eso ver su crecimiento y por lo tanto el manejo del control de nuestros genes, en el control inicial de tumores.
En cuanto a los mecanismos de resistencia del receptor de andrógeno, ligando dependientes; también hay nuevos conocimientos en cuanto a la producción alternativa de andrógenos a nivel de glándulas suprarrenales, producción de andrógenos a nivel de células tumorales, ampliación del gen AR, todo lleva de la mano al nuevo conocimiento de moléculas. Ligando independientes; esta todo lo que tiene que ver con mutación del AR, variantes del AR, cambios epigenéticos, estimulación de coactivadores e inhibición de correpresores. Es decir todos los distintos mecanismos que ayudan en la progresión tumoral, las alteraciones a este nivel hacen que el tumor se haga más resistente y nos permiten descubrir nuevas moléculas que hacen más resistente al tumor. Mejor conocimiento de la vía de señalización androgénica ha permitido el desarrollo de nuevas drogas.
Recuerdo que por los años 90, cuando empecé con la oncología médica, se decía que el cáncer de próstata no era sensible a la quimioterapia y eso era porque no veíamos tratamientos que mejoraran la sobrevida del paciente con este tumor avanzado. Había tumores altamente sensibles a la manipulación androgénica y más del 80% de los pacientes podían responder a este tipo de tratamiento pero a la larga estos pacientes van a progresar y van a ser hormono refractarios.
Pero en el 2004 se hizo el primer ensayo clínico en quimioterapia que prolonga la sobrevida y esto queda demostrado. En Canadá se había desarrollado el mito de andrógenos y prednisona que había mejorado la calidad de vida del paciente que serviría para ser un comparador con esta nueva terapia pero que mejoraba la calidad de vida sin ningún impacto en la sobrevida. En este mismo año se presenta el TAX 327 con una serie de combinaciones. Entonces como dijimos previo al 2004 se obtuvieron conocimientos y posteriormente se habían desarrollados otras terapias en un contexto paliativo.
En un estudio con cerca de 1000 pacientes se probó el TAX 327 (Docetaxel-Prednisona) vs Mitoxantrona-Prednisona, cada 21 días y semanalmente y vimos que en el esquema de cada 21 días daba un beneficio en la sobrevida global, por lo tanto desde ahí, pasó a ser un estándar en el tratamiento de cáncer de próstata. Por otro lado en el esquema semanal se veía una mejor tolerancia, pero no había beneficio en la sobrevida. En el otro estudio se asociaba SWOG 9916 Docetaxel-Estramustina vs Mitoxantrona-Prednisona y se puede ver un beneficio en la sobrevida pero con mucha más toxicidad comparada con el Docetaxel. Por lo tanto a partir de esta fecha el tratamiento estándar paso a ser el TAX 327 Docetaxel-Prednisona.
Hasta el año 2010 no hubo ningún avance en cuanto al cáncer de próstata en cuanto a tratamientos, hubo distintos estudios clínicos, nuevas manipulaciones, pero ninguna de ellas mejoró la sobrevida.
Sin embargo en estos dos últimos años hemos asistido a desarrollos de nuevos esquemas para el tratamiento con un nuevo TROPIC Cabazitaxel-Prednisona más el desarrollo de nuevas moléculas también anti-androgénicas y estamos hablando de tumores hormono refractarios como el MDV 3100, todos con gran impacto en la sobrevida global. Con TROPIC Cabazitaxel-Prednisona los pacientes habían progresado significativamente, actualmente hay estudios que lo comparan cabeza a cabeza con el Docetaxel con dosis incluso menores de toxicidad. Ahí se muestra la diferencia que hace sobre todo en la sobrevida libre progresión SLP, pues pasamos de una sobrevida de 12 a 15 meses.
Ahora que pasa con el SIPULEUCEL-T mecanismo de acción; que es la primer vacuna contra el cáncer de próstata y que tiene que ver la inmunoterapia celular activa y en este caso son células mononucleares autólogas de sangre que se extraen del paciente y se la someten a una proteína de fusión recombinante cuya estrategia es estimular la respuesta inmunológica contra el antígeno PAP altamente expresado en el tejido prostático. En este estudio retrospectivo se comparó al SIPULEUCEL-T cada 2 semanas por 3 dosis contra placebo y el objetivo primario era evaluar la sobrevida global “para curar a más pacientes” y que apunta a nuevos tratamientos si son posibles con menos toxicidad y en este caso también se vio que hay una reducción de mortalidad y una mejoría de la sobrevida en 4 meses, siendo estadísticamente significativas.
Ahora vamos a ver qué pasa con los tumores que antes habíamos dicho son grandes respondedores a las drogas antiandrógenas en más de un 80% pero el conocimiento de estos nuevos hechos, pueden ayudar al desarrollo de estas nuevas moléculas. Vamos a ver qué pasa con el bloqueo de la vía androngénica; La inhibición de la producción androgénica extragonadal y la vía de señales mediadas por el receptor de andrógenos fueron identificados como nuevos blancos terapéuticos en CRPC. El concepto de receptor de andrógenos es muy importante porque no solo puede haber una mutación sino porque puede haber otros alterantes a ese nivel que pueden llevar al desarrollo de moléculas que pueden actuar en distintos niveles, o sea que podríamos estar hablando de bloqueos a distintos niveles.
La Pregnellonona es un inhibidor selectivo de la enzima CYP17 que cataliza reacciones seriadas de los andrógenos y estrógenos. Pero el estudio más importante es el que muestra pacientes que han mejorado a uno o más tratamientos de quimioterapia y que contenían docetaxel y el objetivo principal era la sobrevida global. En lo secundario hubo progresos en el PSA. Y ahí encontramos en cuanto a resultados de sobrevida la prednisona placebo 10.9 meses más que 14.8 veces el acetato, la diferencia es altamente significativa. Para el Acetato de Abiraterona COU AA 301, el análisis interno determinó que el Comité de Monitorización de datos independiente permitiera la identificación de los grupos y el crossover del grupo placebo hacia el grupo experimental. Su toxicidad: es aceptable, perfil de toxicidad con predominio de los efectos mineral o corticoideo, principalmente edema, hipertensión o hipopotasemia. Pero también tenemos una nueva droga MVD3100: ENZALUTAMIDE, antagonista del receptor de andrógeno, antiandrógeno de segunda generación que inhibe la unión de los andrógenos al receptor. Inhibe la translocación nuclear del complejo ligando-receptor y el reclutamiento de coactivadores. Se une al ADN induciendo la apoptosis celular. AF: MVD 3100 FIRM en CRPC; Este es el estudio más importante donde se asoció pacientes que habían avanzado con tratamientos de quimioterapia y el docetaxel a esa dosis 160 milígramos contra placebo cuyo objetivo primario fue el aumento de la sobrevida global a 18.4 meses. Pero tenemos otros avances no solo a nivel de la quimioterapia sino que también en la manufacturación hormonal. El año pasado en un congreso pudimos ver los avances realizados con el RADIUM 223 en CRPC, que actúa en las células tumorales a nivel óseo, que es una partícula alta, el Alpharadin en un estudio fase III. Objetivos: como objetivo primario se busca el aumento de la sobrevida global y como secundarios; tiempo al primer evento óseo, tiempo a la respuesta, normalización y progresión de la FA, tiempo de progresión del PSA, seguridad y calidad de vida. En este cuadro se muestran las características de los pacientes en cuanto están bien balanceados, en cuanto a los términos de metástasis también, y podemos ver que la curva de sobrevida global es aún mejor con ALSYMPCA Overall survival, siendo con Radium de 14.0 meses y con Placebo 11.2 meses. Analizamos también distintas características de los distintos grupos de tratamientos, siendo que todos los subgrupos se beneficiaron de este tratamiento. En conclusión; en pacientes con cáncer de próstata hormono resistente y secundarismo óseo, el RA 223 aumenta la SG, prolonga la aparición del primer evento óseo y es bien tolerado. Por otro lado tenemos el DENOSUMAB; mecanismo de acción de anticuerpo monoclonal humanizado con elevada afinidad por el ligando del RANKL (participa en el metabolismo del hueso), impide la unión del RNKL a su receptor (RANK). Al interferir con la interacción; impide la formación, función y sobrevida de los osteoclastos. En un estudio comparativo con DENOSUMAB vs Acido Zoledrónico en CRPC se buscó retrasar la aparición del primer y subsecuente eventos óseos y esa diferencia fue significativa. De manera que podemos decir que en lo que tiene que ver con cáncer de próstata avanzado, diseminado o sea actualmente incurable, tenemos tratamientos con criterios paliativos, en el contexto de la enfermedad todavía andrógeno no resistente, es todo lo que disponemos para quienes padecen de la patología, pero después en la etapa de la hormonorrefractariedad contamos con una única droga que producía el aumento de la sobrevida Docetaxel y a partir del 2004 se amplían la cantidad de productos disponibles.
En conclusión: Docetaxel fue el primer citostático que prolonga la SV en CPHR. A partir del 2010 varios productos se agregan al arsenal terapéutico con beneficio en la SV: Citostáticos: Cabazitaxel, Inmunoterapia: Sipuleucel T. Anti andrógenos acetato de abiraterona MVD 3100. Otros: Radium 223. Eventos óseos: Denosumab. O sea, hoy día contamos con todo ese arsenal terapéutico para todas estas enfermedades, pero debemos ver cuál es el tratamiento adecuado y con que debemos actuar, pensar en terapias personalizados para cada paciente de acuerdo a las características de tratamientos previos, si es sensible a una droga o no, si ya se hizo quimioterapia o no, si además está en condiciones de tolerar QT. Otra cosa no menos importante también es lo que hace a los altos costos de estos tratamientos, como gestionar los costos para asistenciales y oncólogos, que buscan el mejor tratamiento para sus pacientes, siempre va a tratar de darle esa nueva molécula, muchas veces prolongar la sobrevida de un paciente a un mes o un par de meses mas no hace la diferencia pero para el paciente y su familia si lo es. Esto se tiene que pensar desde un criterio mas macro de salud, de contar recursos para algunas cosas y la no disponibilidad para otras, porque los recursos son limitados, de manera que si pensamos por ejemplo en hacer inmunoterapia y no recibió QT el paciente todavía puede pensarse un tratamiento secuencial. Hay por ejemplo estudios donde uno de los tratamientos tienen más respuestas para determinados pacientes que otros, pero todo lo relacionado a lo molecular nos da más lugar a buscar e ir diseñando un nuevo perfil molecular para estos tumores. Esto es todo lo que yo quería compartir con ustedes, muchas gracias.