Ver video: Presentación de la Dr. Giannini
Transcripción de su presentación en Conferencias de Invierno 2014
Muchas gracias por invitarme, me siento honrada de estar en esta parte del mundo, nunca he estado aquí, por lo tanto esta es la primera vez que doy una teleconferencia en medio del mes de Agosto así que me voy ajustar a esto, puesto que es algo diferente para mí. Hoy vanos hablar de Glioblastomas.
Ayer dedicamos tiempo a ver otras partes de este tipo de tumores e incluimos los grados bajos de Gliomas los Grado II y III y analizamos muchos aspectos de su clasificación o grados y destacando cuales son las limitaciones para este tipo de clasificación, dado que se han encontrado nuevas moléculas que han hecho cada vez más importante el estudio de estos tumores. Y como patólogos tratamos de integrar la morfología a lo molecular tratando de darle a esto utilidad, a los pacientes y a los médicos tratantes. Por lo tanto hoy nos vamos a concentrar en el tumor letal en los adultos que es el Glioblastioma. Cuando nosotros observamos el espectro de tumores primarios en adultos, los Gliomas son lo más comunes. Lamentablemente los Gliomas son los más comunes y los más letales. Cuando vamos a la definición del Glioma es definido como un tumor con diferenciación astrocytica que se caracteriza por una serie de características morfológicas desde la atipia nuclear, pleomorfismo celular, pero más que eso, realmente es el nivel de actividad mitótica, la presencia de proliferación micro-vascular y la necrosis lo que lo caracteriza.
Como patólogos de hecho, no miramos estos tumores como lo hacíamos antes, hace unos años desgraciadamente los patólogos se concentraban en los hallazgos de autopsia. Por lo tanto tenían para mirar todo el cerebro. Hoy afortunadamente hacemos ese diagnóstico con biopsias y los pacientes de hecho viven más tiempo. Cuando yo estudiaba solamente recibíamos biopsias de diagnósticos secundarios, ahora tenemos del primer diagnóstico primera recidiva y segunda recidiva algunas veces es decir aunque no hemos hecho demasiado si hemos hecho algo para estos pacientes, viven más tiempo. Entonces como patólogos estamos acostumbrados a basarnos en la imagenología como el examen macroscópico de la biopsia, sabemos que los tumores de bajo grado habitualmente son tumores infiltrantes pero que no se colorean diferente de los grados tres que empiezan a captar y para cuando uno empieza a tener un grado cuatro, por supuesto que ya tiene tumores muy grandes que han captado contraste, con necrosis, mucho edema y efecto de masa.
Nosotros nos confiamos en eso al evaluar de hecho si una biopsia es o no representativa de lo que tiene el paciente. Entonces un patólogo no puede funcionar a no ser que sea parte del equipo y realmente tiene que saber toda la información clínica y radiológica de ese paciente.
Desde el punto de vista morfológico hemos utilizado los mismos criterios durante mucho tiempo, nos fijamos en la atipia celular, aquí lo tienen. Observamos también la presencia de actividad mitótica, nos fijamos en los cambios vasculares y por supuesto el hallazgo más ominoso la necrosis.
Esto en cierta manera se está transformando en un estudio viejo porque es del 2005 y es uno de los estudios basados en muy poca población de los gliomas de alto grado y ustedes pueden ver que el glioblastoma es realmente un tumor letal con un pronóstico muy malo. Cuando nosotros clasificamos estos tumores fundamentalmente utilizamos criterios de proliferación endotelial y necrosis endotelial, además de lo que vimos ayer como atipia y mitosis que son tumores de bajo y de intermedio grado. La necrosis puede ser ideográfica o necrosis pseudoempalizada y su significado desde el punto de vista del pronóstico es el mismo.
Existen muchas charlas de Angiogenesis en Gliomas pero lo que miran los patólogos es la presencia de vasos que normalmente no están presentes en el cerebro, entonces uno puede tener cambios muy menores como hipertrofia como se ve aquí, estos no son vasos normales pero se los puede ver en los tumores de grado intermedio. Estos vasos que tienen más un aspecto glomeruloide por su comparación con el riñón son muy complejos pero son multiluminales y finalmente tienen vasos que realmente muestran un engrosamiento de la pared con multicapas de las células que se llama proliferación endotelial, por supuesto que no son todas células endoteliales pero es el aspecto que dan y nosotros fundamentalmente nos basamos en la presencia de estos vasos, en el diagnóstico de los glioblastomas junto con necrosis. Ahora bien los vasos y este tipo de cambio han recibido mucha atención y como ustedes saben hay mucho trabajo que se hace en los factores de anti-angiogénesis. Una razón por la cual los vasos parecen ser tan importantes para la gente que cree en el origen de células progenitoras de los gliobastomas es el hecho, que parece como que las células madre, residan en este nicho particular cerca de estos vasos anormales.
Ahora bien, el término proliferación micro-vascular fue introducido en la nueva clasificación del año 2007 como un sustituto de lo que se llamaba la proliferación endotelial, incluía los aspectos clomeluloides y las múltiples capas de los vasos, por supuesto que como todo en la patología este fue uno de los cambios más controvertido para los neuropatólogos en la clasificación y eso es porque realmente, uno tiene que ser muy cuidadoso. Los vasos glomeruloides no son exclusivos de los glioblastomas ni de los gliomas de alto grado pero se los puede ver en una serie de tumores adicionales inclusive, en el atriosistemapaliocitico que como ustedes saben en la mayoría de los casos podría ser el único glioma benigno que se da en los adultos y en los niños. Por lo tanto uno tiene que tener cuidado cuando busca vasos. Para los patólogos y nosotros, decir que simplemente por ver cambios vasculares, no quiere decir que ese tumor sea dañino, siempre uno tiene que saber cuál es el tumor primero y luego interpretar el resto de las alteraciones. El otro hallazgo es que en los tumores de alto grado la proliferación endotelial más clásica no es tan común, si está es una prueba controvertida de que se trata de este tipo de tumor pero algunas veces hay vasos glomeruloidesentonces.
La OMS tiene razón, tenemos que tener un poco más en cuenta los vasos vasculares y otra cosa que uno puede encontrar es la trombosis y aún allí a habido mucha discusión si la trombosis alcanza o no para considerar que un tumor sea de alto grado. Aquí tienen ustedes dos ejemplos de proliferación micro vascular en este caso es un poquito más glomeruloide con muchas luces y aquí ven ustedes claramente la estratificación de la pared que es más gruesa y por lo tanto califica para proliferación endotelial y demás hay trombosis. Pero la trombosis acompaña la pared vascular. La trombosis de por si no es un factor pronóstico y este es un estudio interesante del Dr. Price de la Climber Clinic mirando la presencia de trombosis en tumores anaflácicos, mostrando que el pronóstico de estos tumores no cambia, por lo tanto la trombosis de por si, no es un factor pronóstico, tiene que estar en el contexto apropiado.
Quiero mencionar simplemente una cosa en cuanto a la dificultad de hacer un diagnóstico de glioblastoma cuando ustedes están lidiando con biopsias estereostáticas. Estos tumores tienen muy a menudo tienen un delgado borde de tumor viable y mucha necrosis y cuando la aguja penetra en la pared ustedes tienen una buena muestra pero en cuanto la aguja entra en el sector necrótico lo que van a conseguir es necrosis y muchas veces el tumor viable es mínimo. Entonces el hacer un diagnóstico de glioblastoma por biopsia estereotactica, tal vez sea bastante difícil, y además da muy poco tumor viable. Por lo tanto uno puede decir que este paciente tiene un glioblastoma pero si un oncólogo me viene y me dice que me puede hacer todos los otros estudios que yo quisiera que hiciera, bueno ustedes se darán cuenta que eso realmente no es posible.
Cuando ustedes tienen como máximo una pequeña corona de células viables, entonces esto es un desafío especialmente hoy, porque como muchos dicen el tejido es el tema pero si eso no es un tejido viable no sirve no puede ser simplemente necrosis. Las cosas cambian muy rápido a medida que uno avanza de esa pared captante que se puede considerar aquí a un poquito más lejos. Esto es el núcleo real de una biopsia estereotactica y se puede ver en 10 milímetros de diferencia que ese puede ser el diagnóstico de glioblastoma, aquí hay suficientes células, hay actividad mitótica y hay mitosis en el medio del núcleo hay algo de actividad mitótica y pueden ver células tumorales pero ustedes no tienen las características que les permitirían hacer el diagnostico de glioblastoma y un poquitito más allá simplemente tienen células tumorales aisladas. De manera que las biopsias estereotacticas son muy buena técnica pero tienen muchas limitantes. Ahora bien en los últimos años realmente hemos descubierto mucho sobre el perfil molecular y el perfil de expresión de glioblastoma. Este fue uno de los primeros estudios en el año 2006 que proponía la existencia de tres subtipos de glioblastoma denominados el proliferativo mesinquipatoso mostrando que una enfermedad no es una única patología sino que es mucho más complejo que tiene diferentes elementos, lo que nosotros llamamos glioblastoma incluye en realidad varias patologías. Y esto ha seguido avanzando y tenemos muchos estudios que han demostrado la complejidad molecular y genética de los glioblastomas mostrando como hay múltiples vías que están involucradas en este tumor. Una de las cosas que fue más interesante y que ya hablamos un poquito de esto ayer, fue averiguar que hay un grupo de gliomas y también hay un pequeño subgrupo de glioblastomas que tienen este fenotipo metilador de islas CPG que se comporta mucho mejor que el glioblastoma promedio. Y esto es uno de los primeros estudios que mostró realmente la verdadera diferencia en cuanto a la supervivencia de los gliomas de los tumores que tenían un fenotipo metilante. Este tipo de tumores se corresponde con lo que habíamos dicho ayer como glioblastomas secundarios.
Ayer hablamos sobre el hecho que nuestro paradigma, en cuanto a cómo pensamos en este tumor, ha cambado y ahora sabemos que la gran mayoría de los glioblastomas pertenecen a este grupo de tumores que se llaman glioblastomas primarios o de novo. Se trata de tumores que muy frecuentemente tienen amplificación del EGF, muchos 10Q, mutaciones PTEN, las P53 que son diferentes de las que uno encuentra en los glioblastomas secundarios y alteraciones de NF1 pero hay un pequeño porcentaje de glioblastomas que son los glioblastomas secundarios que es el tumor que se desarrolla al ir avanzando de un grado más bajo y esto realmente es una diferencia fundamental. Ahora qué importancia tiene: volviendo a este estudio del 2005 sabemos que más del 90% y en este estudio 95% de los glioblastomas son primarios di novo. Y en el 5% de arriba son glioblastomas secundarios solamente. Si ustedes miran la distribución etaria claramente los glioblastomas secundarios son tumores que tienen lugar a una edad más temprana y muy muy frecuentemente tienen mutación P53 en contraste con los glioblastomas de novo primarios que tienen una edad media mucha mayor en el momento del diagnostico y frecuentemente están asociados con amplificación de factor de crecimiento endotelial.
Ahora hay una diferencia significativa en la sobrevida. Si bien ustedes pueden ver que todavía que el gliblastoma secundario es un tumor letal pero tiene un patrón molecular diferente y posiblemente haya que abordarlo de manera diferente. Lo otro que yo siempre he encontrado de sumo interés es de este trabajo, es que cuando ustedes miran al glioblastoma y por lo tanto lo que ustedes están mirando fundamentalmente es glioblastoma primario di novo. Estos son tumores del adulto, donde la edad tiene un impacto enorme en el pronóstico. Ustedes ven que en los años 50 a más de 80, ven como cambia drásticamente la sobrevida. Para la gente más añosa la curva es prácticamente vertical. Ahora esta es un área que de hecho ha recibido mucho interés en los últimos tiempos especialmente con los nuevos estudios que han surgido sobre los abordajes terapéuticos a los glioblastomas en los pacientes añosos. Como tratamos realmente a estos pacientes que en realidad vienen a ser la mayoría de los pacientes con glioblastoma, tal vez de una manera menos agresiva pero aún así dándoles una mejor calidad de vida y un cierto beneficio en cuanto a supervivencia. Ahora bien, solo para mostrarles algunos ejemplos este es el ejemplo tipo de un glioblastoma secundario. Esta es una paciente adulto en el momento que tuvimos la biopsia en 2010. Aquí, ya se sabía que tenía una anomalía desde hace mucho tiempo se le había visto pero se decidió no hacerle nada y ustedes pueden ver que en un período de 11 años este tumor que aquí no capta ha crecido y que realmente compromete una parte muy importante del lóbulo temporal y de la ínsula y del lóbulo frontal y ahora se ha desarrollado como un foco muy claro de captación.
Patológicamente hay áreas del tumor que realmente “parecen” bajo grado con muy baja celularidad pero tienen actividad mitótica aún y por supuesto que corresponden a ese foco de captación en que hay cambios vasculares y necrosis y esto como uno podría esperar, es un tumor que está expresando IDH1 Mutante que es uno de los marcadores característicos de glioblastomas secundarios. Los glioblastomas secundarios ocurren a una edad más temprana, pero la edad no es el único factor discriminante. Tenemos este caso, este es un hombre de 74 años que había tenido síntomas desde hace 3 años y finalmente en agosto del 2010 se le hizo un estudio imagenológico que mostro este tumor, muy grande, con un poquito de captación algo que uno podría decir que como mínimo es un atrositoma de grado intermedio en este momento pero todavía espero un año antes de decidir que se podría hacer una biopsia, finalmente se decidió pero para cuando se decidió la captación había aumentado mucho y por supuesto este tumor era un glioblastoma. Era mitoticamente activo, definitivamente tenía necrosis, esto es también un tumor IDH Mutante. O sea que IDH es un buen marcador para un glioblastoma secundario. Este es un caso que es muy singular, es un hombre de 24 años que había consultado con esta lesión que no era captante, que parecía un glioma pontino en la protuberancia y aquí se hizo la biopsia. Esta es una de las pocas situaciones en las que no se necesita una biopsia para el tratamiento, se le hizo radioterapia. 25 meses después, él de hecho, desarrollo esta lesión captante en el pedúnculo cerebeloso y esto es sustancia blanca en el cerebelo con núcleo y captante. Se hizo una biopsia y se vio un glioblastoma. Este es un tumor IDH mutante con una fuerte expresión de PH53. Es único porque los tumores secundarios que están en tronco encefálico, que se dan más frecuentemente en los niños que en los adultos habitualmente tienen diferentes anomalías genéticas.
El encontrar un tumor IDH1 Mutante es bastante sorprendente. Pero hay sorpresas en la vida, este es un caso de un hombre de 62 años con esta lesión necrótica con captación profunda que honestamente yo pensé que sería un glioblastoma primario. Pero la biopsia que le hicieron fue una biopsia muy marginal. Esto es el máximo de células tumorales que pude ver, algunas células hipercromatica y era difícil hacer un diagnóstico de tumor. Bueno decidí hacerle tinciones de esto de cualquier manera y ante mi sorpresa estas células tumorales esporádicas eran IDH positivo, de manera que esto de hecho es un caso inhabitual pero que nos muestra, como aún cuando uno no lo esperaba, un tumor puede ser un glioma de alto grado secundario.
Esto está en contraste con lo que nosotros vemos en los glioblastomas primarios di novo, la evolución en el tiempo de estos tumores es muy diferente. Este es un caso muy reciente que tuvimos, una persona muy joven donde uno podría esperar un tumor de bajo grado. Si ustedes tuvieran este paciente aquí esto fue a principios de mayo de este año y ustedes pudieran tener esta biopsia en la que ustedes solo tienen células tumorales aisladas, ustedes podrían tener la esperanza de que este paciente tuviera un tumor de bajo grado tal vez un atrocitoma de bajo grado y que su evolución sería favorable. Pero esto era un tumor IDH Negativo. Bueno, 80 días después en julio está es la imagen, esto era en julio y ahora este es el tumor entonces la segunda biopsia mostro un glioblastoma que evolucionó en un período muy breve. Desde un punto de vista molecular, esto definitivamente es un glioblastoma primario di novo. O sea que hay reglas sobre la edad, que es más frecuente aquí y allá pero realmente nada es absolutamente seguro a no ser que ustedes hagan los marcadores. Por supuesto que ustedes se pueden preguntar si esperar y ver en este momento. Bueno, si ustedes supieran que esta es la evolución tal vez este sería el momento de realmente ser muy agresivo, es por eso que de una manera muy sencilla por lo menos en esta etapa que nuestro panel está cambiando en los glioblastomas independientemente de la edad nosotros hacemos por lo menos un IDH1 mutante por inmunotinción a no ser que haya una sospecha de un glioblastoma secundario, no seguimos adelante secuenciando para IDH1 o IDH2 para identificar mutaciones raras que si hacemos en todos los grados II y grados III. Pero esto simplemente es muy buen discriminador porque efectivamente reconoce más del 90%. Lo otro que nosotros hacemos de rutina en todo primer diagnostico de glioblastoma es la evaluación del estado IGM.
Ustedes saben que los glioblastomas son un tumor altamente maligno e invasor, la cirugía efectivamente tiene su papel y realmente ayuda pero el glioblastoma no es una patología quirúrgica. Los tumores frecuentemente resisten a la radioterapia. La radioterapia si ayuda pero no es una solución y la quimioterapia tiene muchas limitaciones por la barrera hemato-encefálica, por la genética compleja de este tumor y el hecho de que este tumor sea resistente realmente a la mayoría de las drogas. Ahora una cosa que realmente ha cambiado la neuro-oncología ha sido la introducción de la Temozolamida. Fue descubierto en el 97 y finalmente aprobado al menos en EE.UU en el 99. Es un agente que metila el ADN, induce múltiples lesiones citotóxicas para el ADN y la verdadera clave es la metilación de la O6 Metilguanina es una lesión citotóxica. Ahora la Metilguanina O6 metilada ven ustedes que ingresa en la replicación pero produce un mismatch en la replicación. Ahora MGMT si está presente puede reparar este daño, por lo tanto contrarresta la acción de la droga. Pero cuando no está funcionando, las enzimas se activan cuando MGMT no funciona, pero no son muy buenas para reparar el daño entonces hay una serie de ciclos fútiles que hacen que la célula se replique y haya citotoxicidad. El estado MGMT es muy importante para saber cuál va a ser la respuesta a la Temozolamida, en muchos casos entre un 30% y un 40% MGMT es silenciado por un promotor de la hipermetilación. Los sitios que se metilan son muy variables pero es un marcador muy importante. La inmuno-tinción no es una buena manera de valuar el estado de la metilación. Pero simplemente para darles a ustedes un ejemplo cuando MGMT esta metilado, cuando el gen esta metilado la proteína no se expresa.
Lo que ocurre entonces es que esos tumores que tienen un MGMT funcionante, son resistentes a la quimioterapia porque el daño provocado por la droga es contrarrestado y se repara. Mientras que cuando MGMT no es funcionante y está en silencio, las células son mucho más sensibles a los fármacos y por lo tanto mueren, entonces esto realmente es un tumor quimio-sensible. Este fue el trabajo que cambio, el abordaje al tratamiento para los glioblastomas y se descubrió en el año 2005 que los tumores con metilación de MGMT evolucionan mejor pronosticamente comparado con los que no están metilados y que realmente responden mejor a la Temozolamida y la radiación comparado con la radiación sola. Por supuesto que hay un poquito de respuesta pero no significativa en el caso de los tumores no metilados, pero hay un gran problema con la temozolamida y es el hecho que GBM sobrevive y el tumor aprende a defenderse de los ataques, desarrolla nuevos cambios y desarrolla resistencia y esta es una de las áreas de investigación que muestra más interés hoy. De qué manera se puede evitar en el glioblastoma la resistencia a la Temozolamida, como la podemos comprender a esa resistencia y tal vez entonces de entrada dar mejores drogas, mejor tratamiento que tenga esto en cuenta.
Ahora por supuesto como patólogos, nos encanta la morfología entonces hay muchas cosas que tal vez ustedes encuentren en un informe anatomopatólogico que ustedes tienen saber de manera que nos entendamos unos y otros y sepamos de que estamos hablando y que les podamos dar la mayor cantidad de información posible. Entonces quiero dedicarle un poquito de tiempo, a algunas de las variantes morfológicas y a algunos de los patrones que podemos encontrar en el glioblastoma que son de interés clínico. Si ustedes observan la clasificación de la OMS hay algunas variantes reconocidas como la sala gigante gliosarcoma, glioblastoma a células pequeñas y lo que se ha llamado glioblastoma con componente oligodendroglial. Este es el espectro más común, el glioblastoma con células gigantes es un tumor muy interesante. Tiene un aspecto diferente a los otros y muy a menudo tiene una expresión muy fuerte de P53. Este es un tumor que muy frecuentemente está asociado con mutación de P53, por lo tanto, hay una diferencia en la morfología que se corresponde a una genética diferente. Esto no ayuda mucho en este caso para el tratamiento, pero es algo que uno tiene que saber como patólogo, especialmente para el diagnostico diferencial con otros tumores que son mucho más favorables. Por ejemplo el diagnostico típico diferencial, es con los astrocitomaspleomórficos de un tumor que puede ser muy agresivo pero ciertamente no es un glioblastoma. El gliosarcoma es una de las variantes mejor conocidas. El gliosarcoma es un tumor que muestra al mismo tiempo un componente bien claro como ven aquí, destacado por GFAP y hay también un componente sarcomatoso que muchas veces que muchas veces parece un fibrosarcoma, un sarcoma de células en uso y por supuesto que tiene el aspecto de un glioblastoma primario. Estos pacientes no se comportan diferentes de un glioblastoma primario, estos pacientes habitualmente son incluidos en ensayos clínicos dirigidos al glioblastoma. Qué pasa con el glioblastoma de células pequeñas; es importante conocer este tumor porque viene fundamentalmente en el diagnostico diferencial con los oligodendriomas anaplásicos y como ya dijimos, ayer hablamos de los oligodendrogliomas ustedes saben que el comportamiento de estos tumores es muy diferente. Hoy pueden tener una supervivencia de 14 años con un oligodendrioma algo que nunca se ve con los otros tumores.
Este fue un concepto que surgió de la observación muy cuidadosa del Dr. Peter Burger del Johns Hopkins que se dio cuenta que estos tumores que tienen una morfología peculiar, son diferentes, son muy infiltrantes pero cuando ustedes los miran con poco aumento parecen tumores de bajo grado. Pero el encontró que había algo especial de ellos y él quería saber que era lo que los hacía diferentes. Nosotros hablamos de la presencia de mutaciones EGFR. Esa mutación de EGFR es sumamente frecuente, en más de un 80% de los casos, y esta es una manera en que ustedes pueden distinguir si tienen duda si esoligodendrioma anaplásico o si es un astrocitoma de células pequeñas. Este es el aspecto que ustedes tienen a poco aumento como patólogos no nos parecen tan horribles pero al irse acercando ven que son tumores que a pesar de este aspecto engañoso de bajo grado de las células que son redondas u ovoideas no muy hipercromoticas pero están muy activas mitóticamente. Este es el aspecto típico en las imágenes. Parecen glioblastomas primarios muy frecuentemente tienen altos niveles de mitosis y por supuesto muy a menudo muestran amplificación de EGFR. Este es un caso que vimos yo creo que fue hace un año, una mujer joven con un tumor que todos esperábamos no sería tan horrible y realmente no parecía tan malo en las imágenes. Empezó con tartamudeo y este es el aspecto que tenía, astrocitoma infiltrante con morfología de células pequeñas sin necrosis sin proliferación endotelial pero definitivamente un tumor muy activo desde el punto de vista mitótico entonces nos preguntamos; estamos captando este tumor justo antes de que se transforme en un glioblastoma y no reconocemos la morfología? Yo muestro este caso porque esto es algo que ha sido reconocido, inclusive si ustedes tienen un atstrocitoma anaplásico que tiene morfología de células pequeñas el comportamiento es tan agresivo como el comportamiento de un glioblastoma con la misma morfología. Por lo tanto el hecho que desde el punto de vista morfológicamente solo lo podemos denominar grado III realmente no nos tranquiliza. Este es un tumor que se va a comportar como un glioblastoma aún en pacientes jóvenes.
Ahora que pasa con glioblastomas con componentes de oligodendroglioma esta es una de las entidades más controvertidas introducidas por la OMS en el 2007. 95% de los neuropatólogos esperan que desaparezca de la revisión en el 2016. Se trata de una entidad que simplemente ha generado mucha confusión más que lo que tenía esperanzas el comité que lo introdujo que fuera que aclarara. Les quiero contar un poquito la historia de esto; antes del año 2007 estaban estos tumores que hablamos ayer, los tumores mixtos, una entidad controvertida, difícil, no muy reproducible. En la OMS los consideran todavía grado II o grado III, sin embargo este es el aspecto que pueden tener, ven ustedes el patrón bifásico y un componente astrocítico. Cuando este tumor agrega características de muy alto grado y muestra proliferación endotelial o necrosis la OMS permite más o menos utilizar el término oligoastrocitoma grado IV, no es perfecto pero este es el término que nosotros utilizamos.
Cuando nosotros miramos este oligoastrocitoma grado IV, queda claro que esto era una bolsa de cosas mixtas. Entre un 45% y 50% de estos tumores dependiendo de la serie tenían una CO de lesión de 1P 19Q estos son los marcadores típicos de oligodendriogliomas de alto grado y estos tumores no tienen el mismo comportamiento pero la presencia de CO de lesión es lo que impulsa su comportamiento y se portan mejor. Bueno hubo muchos datos, de hecho estos son datos de resumarios, publicados por el Dr. Buckner y esos son los resultados de muchos casos registrados en el grupo de tratamiento de cáncer del Centro del Norte en 20 años de actividad. Estos tumores que se los llamaba oligoastrocitoma grado IV se comportaban peor que los astrocitomas anaplásitos, pero mucho mejor que los glioblastomas. Entonces esto les muestra a ustedes que es una mezcla de cosas pero hubo un trabajo muy influyente antes de la clasificación de la OMS y el autor principal fue el Dr. Peri que también se capacito en Mayo, éramos compañeros y el Dr. Peri mostró que este era el comportamiento de los oligoastrocitomas grado IV.
Bueno el comité de la OMS miró esto y dijo; quitémoslos de los oligoastrocitomas y crearon este diagnóstico de glioblastoma con componente de oligodendrioglioma. Entonces, la idea era que esto abarcara el viejo oligoastrocitoma grado IV pero de hecho, todavía es una bolsa más grande de cosas mezcladas y es difícil saber lo que la gente mete en esa bolsa. Y ven ustedes que cualquier cosa que sea un poquito con componente de oligodendrioglioma ya se le de este nombre.
Esto en el 2007 el Dr. Shape Howard que fue uno de los principales oponentes. Shape Howard hizo mucho ruido con esto pero no pudo hacer nada, cuando uno trabaja por consenso hay que seguir el consenso. Entonces el glioblastoma con componente de oligodendrioglioma se transformo en una entidad. Entonces si ustedes miran los estudios que han surgido mirando los glioblastomas con componente de oligodendrioglioma ven entonces y esta no es una lista completa, el comportamiento esta por todos lados. No queda para nada claro, a no ser que ustedes tengan la documentación molecular de que es lo que están mirando, no queda claro realmente es confuso. Y si ustedes simplemente miran estos dos estudios el estudio de Mónica Jeker la misma persona que trabajo con el MGMT en su estudio no había diferencias de comportamiento de GBM con componente de oligodendrioglioma y simplemente glioblastoma. Cuando ustedes miran su genética solo un 2%, solo un caso de 52 tenía una CO de lesión. De manera que este es un grupo de pacientes aparte sean lo que sean. Cuando ustedes miran este trabajo de Apin, de hecho el principal autor era Practic Emery, es completamente diferente, encuentran una diferencia pero 1/3 de sus tumores llamados glioblastoma con componente oligodendroglioma tenía una CO de lesión 1P19Q osea que esta es una entidad muy confusa y realmente esperamos que vaya a desaparecer. Algunas otras variantes inhabituales, un tumor que ustedes conocen es lo que ha sido denominado un astrocitoma de células granulosas. Es un tumor que tiene de estas células que tienen su citoplasma abundante y un aspecto muy granular y habitualmente el diagnóstico es muy fácil cuando junto con ese componente tiene el componente más clásico, pero algunas veces esto es lo único que se ve. Si son positivos puede ayudar pero muchas veces no los son EGFR positivos. Aquí tienen un ejemplo reciente en un paciente de más edad este tumor es un poquito como el glioblastoma de salas pequeñas inclusive si son grado III se comportan como grado IV. Entonces es bueno conocer este tumor y para los patólogos es importante saberlo porque ustedes pueden tener afecciones como una desmialización primaria temprana que no son neoclásicas y que se les hace biopsia de vez en cuando y ustedes deben estar seguros de poderlo reconocer y hacer el diagnostico correcto y poder reconocer entre algo que es un tumor muy agresivo y algo no un tumor. Una nueva entidad que no es parte de la OMS pero que tal vez lo sea en la próxima reunión de la OMS, es lo que se llama glioma maligno con componente PNET son tumores del adulto y tienen cambios genéticos típicos de los glioblastomas pero algunos también típicos de PNET como amplificación de DMIC algo que pensamos cuando pensamos en el medulo-glastoma. Este es el aspecto que tienen desde el punto de vista genético, todos tienen alteraciones típicas EGB de glioblastoma pero también amplificación de DMIC probablemente se originen de la expansión de una cloner, de un tumor muy diferenciado y tienen un comportamiento similar a PNT tienden a invadir el sistema nervioso central más rápidamente que el glioblastoma. Tienden a pasar al líquido cefalorraquídeo u tienden a responder a algunos tratamientos. Este es un ejemplo que nosotros vimos un hombre de 68 años con este tumor grande que en parte parece un astrocitoma de alto grado y en otras áreas parece un PNET, células azules mitóticamente activas con P positivo a la sinaptofisina y ustedes ven la diferencia en la proliferación entre el componente GLIAL y el componente PNET donde prácticamente todas las células están proliferando. Y por supuesto que si ustedes ven el nivel de la ultra estructura tienen diferenciación neuronal con gránulos secretorios y micro túbulos frecuentes. Es una entidad controvertida cuando uno habla de adultos, pero yo creo que hay una manera probablemente de aclararlos estos un poco más. Hay algunos glioblastomas cuando ustedes ven un patólogo que habla de diferenciación epitelial o diferenciación seudo-epitelial en los glioblastomas se trata de tumores que son glioblastomas primarios muchas veces muy agresivos. Este es un trabajo que hicimos hace poquitos años en cuanto a eso y yo le llamo la atención a una entidad reciente que fue publicada el denominado glioblastomaepiteloide. Son tumores que tienen la imagen típica de un astrocitoma de alto grado. Tienen una cosa que es muy característica, muchas veces se asocian con la mutación de BRAF V600E. Es la misma mutación frecuente en melanoma. Este es un caso que tuvimos, ahora podemos detectar la mutación con anticuerpo BRAF V600E por supuesto que la primera línea de tratamiento va a ser la línea de tratamiento igual que el glioblastoma pero se pueden utilizar inhibidores BRAF V600E hay casos informados de respuesta, tienen que tener un poquito de cuidado con esto porque el BRAF se ve en los gliomas primarios pero ocurre mucho mas frecuentemente en tumores de grado más bajo como ganglioglomas y más que en los glioblastomas. Entonces por supuesto que el diagnostico es sumamente importante antes de ir directamente a los cambios moleculares pero yo pensé que sería una información que es útil saberla. Y lo último que yo quisiera ilustrar es este caso. Es un hombre de 40 y pocos años, que viene con esta lesión definitivamente una lesión que uno pensaría que por lo menos es un glioma de grado intermedio y es así este es el aspecto que tiene desde el punto de vista morfológico. Un tumor extremadamente celular e infiltrante con una muy alta proliferación. Pero sin necrosis y sin proliferación endotelial. A esto lo tuvimos que llamar morfológicamente astrocitoma anaplasico todavía. Pero sea como sea este es un tumor en el que ustedes tienen que destacar que hay una discrepancia entre el nombre que le damos y lo que el tumor puede hacer y estos son los casos en los que la información molecular mirando MGMT y otros marcadores va ha ser de suma importancia probablemente sugiriendo lo que debería ser el tratamiento.
Me voy a detener aquí, muchas gracias.-