Expone: Prof. Dr. Hugo Marsiglia

Fecha: Agosto 2016

El páncreas tiene futuro en las líneas investigacionales. Nosotros no podemos dar una radioterapia subóptima. No solo en páncreas sino en esófago, al valor de la radioterapia por ser tecnológicamente no adecuada, no llegar a las dosis terapéuticas que no son con tecnología IMRT. Les voy a contar las que utilizamos nosotros, que penaliza el efecto terapéutico, la radioterapia imposibilita la asociación concomitante con la quimioterapia lo que penaliza toda la secuencia terapéutica.

Experiencia internacional

El año pasado la Asociación Latinoamericana de Radioterapia y ESLAGO hicieron un consenso de páncreas, está escrito, yo no estoy autorizado a presentárselos, pero es un consenso que trabajaron médicos oncólogos de alto nivel, Cristian Cagliarik, Cirujanos como Jean Michel Butte y la experiencia de la Universidad Católica, Alemana Las Condes y de nuestro Instituto, que opera cinco páncreas en promedio por mes, indudablemente eso cuenta.

En la conferencia todo lo que es confluente: pato biliar, esófago… el cirujano que no opera más de veinte pacientes al año, no debe operar; eso lo considero bastante pertinente sobretodo en esta patología de pronóstico y fausto, va a centros que son especialistas, no solamente en el ámbito terapéutico sino también en la cirugía porque es la resección lo que prima, aunque digamos todo los demás, es el RC lo que va a salvar a los pacientes.

Digo tres palabras de este instituto que hemos reformado. Yo vengo de Francia, llegué a Chile hace tres años para reformar un Instituto Oncológico Not Profit, vienen ricos y pobres. Y lo hemos tecnificado, en lo que yo considero la evolución de la oncología y para el servicio de patologías tan complejas como éstas. Aquí con honor, tenemos un vínculo firmado con el Instituto de ustedes de Montevideo, gracias al Dr. Álvaro Vázquez y esto es lo que consideramos nosotros de lo que tiene que ser la evolución en la Oncología, porque está ligada a la secuencia terapéutica. Yo cuando llegue encontré una Oncología convencional pero de alto nivel, encontré cirugía de alta complejidad, 10 – 12 horas de muy alto nivel y encontré una radioterapia muy pobre en el instituto oncológico. Hemos invertido veinte millones de dólares a pérdida.

Chile reembolsó por tratamientos de mil dólares, pero nosotros no podemos penalizar una cirugía con una radioterapia básica y hoy tenemos la cirugía robotizada y de precisión con cyber, tomo, electa, tecnología que llamamos e-mat que es una variante de la tecnología IRMT y tiene un centro paper less con radiofísicos, que no había en Chile, cinco radio físicos internacionales y un staff de nueva generación de 8 – 9 oncólogos radioterápicos y eso es lo que va hacer una cirugía maximalista de confluente pato biliar tenga en la radioterapia una garantía. Y el cirujano que antes no nos mandaba pacientes ahora tienen una muy alta estima de esta revolución tecnológica de la RT.

Para las carcinosis peritoneales en cirugía tenemos el IPEC que lo hemos introducido hace seis meses, quimioterapia intraperitoneal, aplica para carcinosis peritoneal digestiva, no de ovario. Tenemos desde diciembre el programa de cirugía robótica y ya hemos pasado las fases de urología, cirugía digestiva y ahora entramos en la fase ginecológico, para terminar con pulmón, cabeza y cuello. No creo que la cirugía robótica aplique a la cirugía de páncreas.

Esto es muy importante: tenemos una estructura real de estudio de fases I y II, acabamos de dotarla y equiparla. Inaugura con protocolos investigacionales, no digo experimentales. En setiembre son 4 camas pero esta copiada de la unidad de ensayo fase I y II precoces, nos ayuda mucho un colega de la región Cristian Rolfo y hemos producido ese sistema que consideramos que los pacientes en segunda línea de QT, los pacientes metastásicos merecen un tratamiento médico personalizado y esto va con lo que hacemos en tests onco genómicos, hemos empezado hacer biopsias liquidas, biopsia de las metástasis porque esto va mutando y esto lo mandamos a un gran centro en Bélgica Onco DNA, tenemos precios preferenciales y estos después van a un staff de oncogenómica para tratar de darles estas segundas, terceras líneas a los pacientes metastásicos y ahí incluyo al páncreas, donde todo está por hacer y ahí les muestro unas cifras dramáticas. Nuestros especialistas son especialistas en patologías, son multi-especialistas. Tenemos 6.000 cirugías oncológicas y seguimos aumentando y 2.800 de ellas son de alta complejidad y tenemos 14.000 QT y también tenemos una tendencia con la radioterapia de moderna especialidad y hemos pasado de 460 pacientes a 1.200.

Recursos

Esto es todo lo que proponemos, empecé con lo investigacional. Yo creo en la oncología, tenemos drogas de última generación y tenemos que prácticamente modelizar cuáles son las mejores secuencias de estos fármacos, con un gran departamento que estamos iniciando, si podemos decir así, a través de plataformas reales, estructurales como las plataformas fases I y II. Ya teníamos 33 estudios fases III pero esto nos complementa. El robot, el robot en radioterapia, la tomoterapia, la electa big mat y también tienen la intraoperatoria, que es un buen modelo porque nos permite ver el target. Nosotros, oncólogos radioterápicos, quizás unos de los problemas que tenemos, es el post operatorio en cualquier localización, es que al no ver muy bien el hecho tumoral ampliamos los campos. Al ampliar los campos no podemos dar dosis muy importantes y si las damos vamos a tener mucha toxicidad y si combinamos con QT es una problemática.

Entonces tenemos prácticamente revolucionada la oncología, pues yo entiendo que hay una oncología convencional y otra compleja. Y esta última es la que el cirujano entra y tiene que hacer reconstrucciones, microcirugía y tiene que hacer algo que nosotros sabemos hacer bastante bien. Nuestros equipos cuando entran a cirugía alta complejidad sobretodo en el confluente pancreático, hepático-biliar, y entra también un equipo vascular, para hacer bypass vascular y que la invasión vascular, no sea una contraindicación concreta de no operar al paciente.

Nuestras especificidades son estas 560 cirugías digestivas por año de las cuales 50, 55, son páncreas; y como todo el mundo sabe Chile es uno de los primeros países en cáncer de via biliar especialmente en mujer que operan mucho pero también tenemos 50 sarcomas retroperitoneales al año, que es bastante para una patología de este tipo y las carcinosis peritoneales con IPEC.

Esto es lo que estamos terminando, con tres nuevas torres, más salas de cirugía, mas laboratorios y sobretodo con más desarrollo a nivel investigacional. Pasando esquema a lo que la doctora llamó muy bien escenarios, yo considero que los escenarios actuales cuando hablamos de páncreas, deben garantizar este estándar de cirugía, este estándar de radioterapia y salir de las nociones de gemcitabina e irse a nuevos fármacos y cómo asociarlos es todo un desafío, pero no podemos asociarlos a una RT que va a crear una toxicidad por ella misma, es un elemento tecnológico. Y los últimos pacientes que hemos tenido han sido pacientes que hemos enviado a biopsias genómicas porque están en situación de pacientes que nunca se han operado y han llegado con metástasis hepática más un tumor localmente avanzado y preferimos que entren de entrada a un estudio investigacional.

Esta es la tendencia de hablar de tecnología IRMT, ya están en los nuevos protocolos, ya no se habla de tecnología 3D, está escrito también, se habla en una revista de cirugía del año 2015, de intensidad modulada por definición y de paso se habla de esto que presentó la doctora, de los nuevos fármacos que tenemos que introducir, modular, y llegar a ver si en los estudios de fases II llega a ver QT y RT preoperatorias se pueden llegar a ser más rápido. Nosotros tenemos tratamiento hipofraccionados, en un adyuvante que dura solamente 5 sesiones por lo que hay que evolucionar, porque de todos modos los resultados actualmente, no nos dan ningún tipo de opción.

Escenario

El páncreas lamentablemente es la única localización – pulmón ya ha despegado- que durante 30 años sigue teniendo la misma mortalidad que en los años 70. Es decir que nadie tiene la autoridad para decir qué hacer en cáncer de páncreas, todo el mundo tiene que replantearse, nuevos esquemas, nuevas soluciones, nuevas asociaciones sean en el ámbito de la secuencia terapéutica, para los border line y los irresecables y en el ámbito investigacional a partir de estos resultados, creo que todo está permitido. Este año la comunidad Europea ha puesto al páncreas como la patología, donde se tienen que proponer nuevas opciones. Lo esencial sería ponerse en el lugar del cirujano que pueda operar, garantizando un R0. Eso sería fundamental, si hay residuos, bajan las expectativas pare este paciente.

El patrón de recaída, es local y es avanzado, y a veces es, local y avanzado. Yo lo que he visto en Chile en estos años, es que ciertas clínicas, operan a pacientes que ya tienen metástasis hepáticas sin saber que ya tienen metástasis hepáticas. En las guías me dicen que en Chile el PET CT, no es un examen de screaning o de diagnóstico en páncreas, lo que yo vi en la discusión del consenso del páncreas es que algunos crújanos decían que si había que hacer PET CT, porque no estamos exentos y que lo peor es operar a un paciente mestastásico, la cirugía es mayor, tiene secuelas y un cirujano por muy famoso que sea hace una cirugía de 12 horas y después el paciente en su primer control ya tiene metástasis hepática, es frustrante para el paciente y para el cirujano también.

Me han pedido que comentara de la RIO y les voy a dar mi opinión del centro que mejor posiciona a la RT intra operatoria en el mundo: el Dr. Felipe Calvo, y  la secuencia hoy para ir un poquito más rápido; no es hacer cirugía, RIO y después RT externa, eso es una secuencia yo diría pobre, porque los resultados no son visibles. Los resultados son visibles cuando los impactos mejoran al menos en un 30% como cuando dijeron los resultados de una patología tan heterogénea desde el punto de vista de extensión incluso local como el páncreas, mejorar en dos meses, cuatro meses, en este esquema la sobrevida no tiene ningún punto de vista de interés.

Entonces, hacer la RIO desde el punto de vista de una cirugía inmediata no tiene sentido, nosotros la estamos reservando en los centros para intraoperatoria en los pacientes borderline e irresecables. En estos pacientes vamos de entrada con una Radioquimio concomitante no con una QT sino una RadioQuimio concomitante, entiendo una radioterapia IRMT RSTV. Los pacientes van a cirugía y después en la cirugía, si se ve que hay una respuesta completa como se ha visto que hay mucha necrosis entiendo todos los problemas de toxicidad y de fistula en la segunda porción del duodeno, pero es ahí donde decidimos si hacemos intraoperatoria o no. Es en ese momento donde privilegiamos el peso de una dosis superior a una dosis ya muy alta que hacemos en preoperatoria; las dosis convencionales que se preconizan hoy son de 50 Gy, pero en RSTV podemos hacer en fracciones dosis equivalentes a 70 Gy. Y es ahí que esas 12 Gy de RIO pueden ser trascendentales y fundamentales para curar al paciente.

El efecto margen es fundamental en la sobrevida. Pero quizás en la definición de borderline resecable localmente avanzando hay una definición que nosotros la filtramos en comités. Nosotros tenemos un comité oncológico digestivo todos los miércoles de 2 horas, donde vemos mínimo 20 pacientes digestivos y en promedio salen 2 o 3 páncreas y salen vías biliares, y lo que vemos mucho en ese comité, nos apoyamos mucho en la imagenología, para ver si a ese paciente lo consideramos irresecable para no ir a operarlo. Lo consideramos borderline y es el radiólogo, el que nos da mucho input en la discusión con el cirujano si es que el paciente va a cirugía o va a un tratamiento no adyuvante. Entonces van filtrados a ese nivel.

Paso lo de la adyuvancia,  solo para llegar a la conclusión, yo pienso que con la buena tecnología que hay hoy día, le haría a los pacientes una adyuvancia RadioQuimio concomitante y no una quimio, aunque los estudios son muy difíciles de comprar y de hacer y repito, en páncreas donde se mueren a 22 meses, también eso es muy especulativo, donde yo personalmente iria a ver clínicamente los casos. En adyuvancia también paso rápido pero a favor, todos los pacientes terminan tendiendo por definición, un tratamiento sistémico, algo de borderline irresecables y yo pienso que se deberían de seleccionar los pacientes que realmente se van a beneficiar de la cirugía. Me extrañaría que un paciente que no tenga una respuesta significativa en adyuvancia, vaya a tenerla con la cirugía. Y los tratamientos estándar que yo preconizaría acá, una vez más, son con quimio y radio concomitante de entrada, con la garantía de tener una radioterapia mejor tecnológicamente.

Es racional aumentar las cirugías R0, eliminando metástasis, aumentar la posibilidad completar el tratamiento multimodal, de mejorar los síntomas, minimizar el retraso en el comienzo del tratamiento, aumentar la eficiencia de la radioterapia en los tratamientos hipofraccionados. Los campos de tratamiento en adyuvancia son más reducidos, tenemos una audiencia de target que no tenemos en el post operatorio, porque vemos donde está la lesión. Y determinar quimio o radio, sensibilidad es importante, minimizar cirugías innecesarias. Si se suspende una cirugía estamos hablando de costo-efectividad y creo que son potencialmente aditivos para la sobrevida.

Conclusiones

La conclusión es que si bien aún no hay ensayos fase III, preferimos la QuimioRadio, el protocolo sería un 50 y un 50,4 Gy. Si hablamos de IRMT hay protocolos hipofraccionados de 3 Gy por fracción pero hay protocolos de 5 sesiones de IRMT, hoy con la radiocirugía preconizaría mejor con esto para bajar costos pero con más efecto radiológico. Hay que tener cuidado con la alta tecnología, porque es alta tecnología de precisión, en las dosis altas hay que tener mucho cuidado con el duodeno donde se pueden generar fistulas y necrosis. Y de los localmente y los irresecables, ya vieron esto, yo creo que hay que estar sobre las nuevas tendencias que ya presentamos, como vine hablar del RIO no puedo seguir hablando porque me quedan 10 minutos.

Creo que la tomoterapia es la que da la mejor ratio entre las dosis altas en volúmenes no tan pequeños, que les permite a ustedes hacer un muy buen tratamiento concomitante o lo pueden hacer con el ciber, pero la idea es en preoperatorio, hacer primero la cirugía y después el boost después de la radioquimio. Y si no tienen el adyuvante pueden hacer el boost  anticipado y ahí el beneficio no es tan evidente pero pueden asociarlo con una enfermedad resecable, un boost por anticipación con la cirugía permitiéndoles en este caso hacer una radioterapia adyuvante, no con la intensidad de la radioterapia post operatoria pero si con la intensidad de 50 Gy.

Estos son los estudios generales de la radioterapia intraoperatoria. En todos los contextos donde se han optimizado un sistema que irradia un tenemos un efecto positivo. Y esto es simplemente porque el boost, en muchas de las patologías que nosotros tratamos tienen un efecto, en donde más dosis damos, más control local tenemos y por definición mejor sobrevida. Dar boost en el post operatorio implica aumentar los campos, implica tener dosis terapéuticas en equivalencia biológica menores a los que tienen que tener estos tumores. Estos tumores deben tener un mínimo de 66 Gy y no un 70 Gy.

Es en este sentido cuando operamos con un cirujano que nos dice tengo que irradiar, es algo contributivo para después dar una radioterapia externa ponderada aunque sea por IRMT. Pues es una radioterapia de precisión, es lo mejor que tenemos para intensificar dosis, porque sabemos dónde estamos dando en un pequeño volumen una dosis muy alta. Esto tiene un efecto, no solamente de precisión sino también un efecto radiológico y no interfiere para nada en el tratamiento sistémico. Para los que no conocen la intraoperatoria se hace cuando el cirujano ha terminado su recisión, el cirujano puede alejar todos los órganos críticos, potencialmente críticos: vasos, venas, arterias, nervios o estructuras donde se va a crear una toxicidad  aguda, donde queda un lecho tumoral donde podemos entrar con un colimador. Incluso andar sobre una prótesis vascular, sobre un complejo donde sabemos que va a quedar una necrosis, incluso sobre hueso.

No es cierto que no hay evidencia en la intraoperatoria en general, esto es un artículo que publicamos y el páncreas tiene 158 publicaciones en la intraoperatoria. Es bueno recurrir a estas fuentes bibliográficas, cuando vemos todo el impacto en la intraopeatoria, desde el páncreas, pasando por el recto y los sarcomas ahí siempre hay un beneficio significativo en estos pacientes. Quizás a veces no en termino de sobrevida pero viven más en enfermedad. Si entramos a analizar lo del páncreas lo podemos utilizar en neoadyuvancia y hay un beneficio mayor de más de un 3%, lo podemos utilizar en adyuvancia y tienen beneficios a corto plazo que triplican el control local y yo les sugiero que vayan al esquema que les he propuesto.

Para mí el futuro no es solamente integrar estas  modalidades de cambios en la tecnología de la radioterapia y también la cirugía de alta complejidad, que cada vez se vuelve más invasiva en el buen sentido. Los bypass vasculares están a la orden del día pero seleccionar pacientes mediante test oncológico-genómicos, para tener factores pronósticos un poco más de avanzada. En mi opinión para las conclusiones es que para que el resecable localizado se debe utilizar la quimioradioterapia adyuvante una tendencia más americana que europea, para los borderline resecable la quimioradioterapia neoadyuvante más cirugía y quimioterapia adyuvante, en mi opinión y para los irresecables yo consideraría la quimioradioterapia y eventualmente considerar la cirugía. No excluyan personalizar clínicamente los casos.