Expone: Dr. Mario Varangot

Fecha: Agosto 2010

Quiero agradecer a los organizadores por habernos invitado a participar junto a ustedes para hacer esta breve exposición del tema y viendo el auditorio heterogéneo, acá hay oncólogos, médicos y muchas otras disciplinas pero que están vinculadas a la salud y muchos también al cáncer de pulmón, trataremos de flexibilizar el léxico, de no hacerlo tan médico, vamos a usar la misma información que se estilan en estas presentaciones pero tratando más bien ser conceptuales, no necesariamente profundizar en un montón de gráficas y curvas porque la idea es transmitirles a ustedes los conceptos donde nos basamos los oncólogos médicos para tomar decisiones en dos circunstancias importantes en cáncer de pulmón que son por ejemplo la quimioterapia luego de la cirugía y como intentamos tratar los estadios avanzados de cáncer de pulmón.

La mayoría de los pacientes que se diagnostican por cáncer de pulmón en el mundo, 1.300.000 casos por año, fallecen. El 70% se presentan como enfermedad avanzada, si hay alguna opción de curación para estos pacientes son para aquellos cuyo primer gesto terapéutico es la cirugía, cuando los pacientes en general no se pueden operar, la chance de que podamos hablar de una potencial curación se aleja. Una enfermedad del siglo XX, prácticamente vinculado al tabaquismo como ya ha sido resaltada acá, esta son las curvas de mortalidad por cáncer en hombres y ustedes verán como han subido sobretodo en Estados Unidos con un descenso a finales del siglo XX, seguramente por políticas antitabaco. La situación no es igual en las mujeres, es mucho peor, pasó a ser cáncer de mama como causa de muerte en USA ya en la década de los 90. Agradezco al Dr. Enrique Barrios de la Comisión Honoraria del Registro Nacional de Cáncer que me paso estos datos que aún no han sido publicados, en Uruguay desde el año 2002 al 2006 en hombres la incidencia y mortalidad, si bien el cáncer de próstata es más diagnosticado año a año más que cáncer de pulmón, igual esta primero como causa de muerte. En mujeres hace poco menos de 10 años el cáncer de pulmón no figuraba en esta tabla de valores, ahora esta cuarto en incidencia pero como tercero como causa de muerte. Hay una tendencia decreciente de cáncer de pulmón en hombres en el Uruguay. En el año 90 fallecían 1.100 hombres por cáncer de pulmón por cada año y bajo a 992 en el año 95. Pero en mujeres de 117 se pasó a 199. La mayoría de los pacientes se diagnostican en etapas avanzadas, en los estadios bajos los que se operan pueden tener una sobrevida de 5 años razonablemente buenas, pero el 70 u 8’0 % de los pacientes con cáncer de pulmón están en estadios avanzados, prácticamente muy pocos pacientes puedan vivir 5 años.

¿Hay algún rol para la quimioterapia luego de la cirugía?

Queremos ver si podemos rescatar pacientes que eventualmente puedan recaer, para que luego se curen. Después de la cirugía las lesiones localizadas en el pulmón algunas pueden tener extensiones ganglionares, se ve que la sobrevida de 5 años cuanto más extendida la enfermedad hay menos sobrevida. Eso no se debe a que recaigan localmente, se deben a que recaen con metástasis extrapulmonares. Por lo tanto parecía razonable plantear un tratamiento de quimioterapia, sistémico para tratar de mejorar estos porcentajes.

En los años 90 en 52 estudios randomizados pudo demostrar que el uso de quimioterapia con platino que es una droga muy usada en cáncer de pulmón, podría mejorar la sobrevida en un 5% de esos pacientes, eso dio lugar a 7 estudios que siguieron a continuación algunos de los cuales mostraban resultados positivos y otro son porque los números eran bajos como el caso del Dr. Scagliotti en Europa, si bien el numero de pacientes era alto las dosis utilizadas no eran optimas y quizás por eso los resultados dieron negativos. En los hechos la mayoría dio positivo aunque uno de ellos se negativizó después. El primer estudio IALT que se publico en el 2004 tiene dos curvas, una de pacientes que solo se operaron y otra con pacientes que fueron operados y además recibieron QT, esta diferencia es de aproximadamente un 5%, de 1.000 pacientes 50 pueden curarse, ese mismo estudio se siguió y republicó en el 2008 con valores que asustaron un poco, porque las curvas de sobrevida se cruzaron, los beneficios se cruzaron los que habían recibido QT tenían mas muertes que no fueron por razones oncológicas, lo cual distorsionó un poco la interpretación del estudio. De los tres estudios (IALT, uno Español y otro Canadiense) vemos que el aporte de sobrevida a los 5 años es razonablemente bueno y en algunos casos se mantiene mayor en 7 años. En los estadios bajos, los tumores chiquitos y recién operados no hay beneficio con la QT, pero si los hay en estadios más avanzados. Todos estos estudios se juntaron en un metanálisis nuevo y mostraron prácticamente lo mismo solo con beneficios para los estadios II-III.

Pero la visión del cáncer debe cambiar, en los distintos estadios parecen iguales, pero no lo son. En algunos casos unos evolucionan más rápidos que otros y hemos aprendido que quizás con alteraciones biológicas, más moleculares ahora los pacientes no son todos iguales. Así podemos ver en laboratorio que algunas mutaciones que la célula de cáncer de pulmón tiene, algunas de ellas tienen capacidad de establecer patrones de resistencia o de sensibilidad, el ERCC1 es un marcador actual que probablemente en algunos años usemos en la asistencia. De todas las drogas mas activas, sobretodo los platinos, cisplatinos y carboplatinos, existen si hay expresión positiva menos respuesta que cuando es negativa, estadísticamente positivo cosa que no sucede con las otras drogas. Esta mutación establece patrones de resistencia a estas drogas que como vamos a ver son eje en el tratamiento de cáncer de pulmón. Esto no solo se ve en los laboratorios, en los pacientes que no expresan el ERCC1 viven mas que los que si la expresan. Así en uno de loes estudios que vimos el IALT (QT luego de la cirugía) se revisaron de los 1.867 pacientes que habían sido incluidos, algo más de 750 casos en donde se exploro ese marcador y pudo observarse cuando el marcador era negativo los pacientes que recibían QT establecían una mayor diferencia con respecto al grupo control. Cuando era positivo el beneficio demostrado era desaparecía. Esto es relevante porque envés de tratar al 100% de los pacientes, si podemos seleccionarlos mejor con este marcador podemos tratar con mejores resultados a pacientes que si van a responder. Hay otros marcadores que también anuncian disminución de la respuesta que a diferencia de otros aumentan la respuesta a ciertas drogas. Los tratamientos no van a ser elegidos por la extensión de la enfermedad sino por las características biológicas que se están descubriendo en estos años, pero hay que demostrar cuan aplicables son. En conclusión en el tratamiento complementario a la cirugía de cáncer de pulmón usamos QT generalmente basado en platino y vamos a ver como poder utilizar los marcadores que anuncian respuesta y pronóstico. Habitualmente tratamos pacientes con cierta lesión extensional no para casos con tumores muy pequeños.

Tratamiento sistémico en estadios avanzados:

Hasta la década del 90 en cáncer de pulmón no teníamos prueba para paciente con cáncer de pulmón pudieran recibir QT, posteriormente, aparecieron varios estudios basados en cisplatinos en donde se mostraban que esos pacientes podrían vivir algo mas sino que también tenían una mejor calidad de vida.

El tratamiento a elegir se debe apoyar en ciertas características del tumor como son las características de la variedad del mismo. Pero lo mas importante a tener en cuenta para reconocer los pacientes que deberían de tomar ese tratamiento es el performance status que es cuanto el paciente esta en condiciones de recibir el tratamiento, en la dosis correcta, en el tiempo correcto. A los pacientes que no cumplen con estas condiciones no les deberíamos plantear el tratamiento. Otros puntos a tener en cuenta son la edad, historia de tratamientos previos y la preferencia del paciente al momento de poder elegir si pudiera o no hacerse el tratamiento cumpliendo con los requisitos mínimos.

Muchos planes de QT hubieron en la década del 90 basados en cisplatinos y según un trabajo publicado por J.H. Schiller en el año 2002 mostró que la sobrevida era pareja en todos ellos. Se proponía que para realizar el tratamiento se eligieran uno o dos y se aprendiera a manejar los efectos colaterales para aportar mejor calidad de vida a los pacientes. Existieron además otros trabajos de Kelly, Scagliotti y Belani compararon si había algún plan de QT que fuese superior pero no encontraron casi diferencias en la sobrevida pero si diferencias en las tolerancias, planteando lo mismo: elijan uno o dos planes, experimenten con él, apréndalo y luego plantéenlo.

De todos esos estudios 65, corroboraron que dos drogas incrementan significativamente la respuesta y sobrevida en comparación con una sola de ellas. Y que tres drogas mejoran la tasa de respuesta, pero no la sobrevida. La duración del tratamiento se recomendaba en 4 ciclos y no más de 6 en caso de respuesta. O sea que las respuestas objetivas para QT en NSCLC IIIB IV, eran del 25 a 35% en un lapso de 4 a 6 meses con una sobrevida media de 8 a 10 meses y la sobrevida de 1 año era en un 30 a 40% o de 2 años en un 10 a 15%. Ahora existen varias opciones de QT, como por ejemplo QT en 1ª línea cuando al paciente se le diagnosticó la enfermedad recién diseminada, en 2nda línea o sea luego de que esto falla o eventualmente hacemos el mantenimiento pegado a la primera línea. Se puede esquematizar en los siguientes pasos: Diagnóstico, 1ª línea, si hay respuesta tumoral se interrumpe del tratamiento, PL. 2nda línea QT y PL.-

En los últimos años hemos tenido nuevos estudios con nuevas drogas como la Bevacizumab que es un antiangiogénico es una molécula que inhibe el crecimiento vascular o vascularización de tumores. Cuando lo tumores son muy pequeños, se nutren por difusión, pero cuando son mas grandes ellos mismo generan vasos. Por lo que se hace razonable dar mediación para que se inhiban los vasos y los tumores no crezcan. Los vasos tumorales son morfológica y funcionalmente diferentes a los vasos normales, pero de alguna manera están inhibidos de alguna forma similar que los vasos normales. Existía un plan básico de QT y luego se le agregaba esta droga, la tasa de repuesta fue superior para los planes que combinaban esta droga, la sobrevida también con test de significación estadística que aprobaban su uso. Se aprendieron a manejar otros efectos colaterales como las hemorragias o hipertensión, había mielotoxicidad pero que se pudieron controlar. Cuando se selecciono dentro las distintas variedades histológicas de cáncer de pulmón, pudimos observar que en el adenocarcinoma las curvas de sobrevida se separaban más y los pacientes pasaban de vivir 10 meses en promedio ahora vivían 14 meses más. El Pemetrexed es un antifólico molécula que inhibe algunas enzimas que son importantes en algunos pases de síntesis, relevantes en la célula tumoral, el Dr. Scagliotti publica un artículo con los resultados siendo parejas las respuestas en los planes pero aparece una diferencia en algunos tipos histológicos como en el adenocarcinoma el mas frecuente en cáncer de pulmón hoy día, tenia mas respuesta que en plan original y mas significativo. La toxicidad era menor en el nuevo plan y las curvas de sobrevida eran semejantes. Pero para pacientes con adenocarcinoma de pulmón no es recomendable usar este tratamiento. Hace algunos años ya se esta evaluando si es posible que el Timidilato Sintetasa sea un marcador tumoral que permita seleccionar a estos pacientes o cuales eventualmente pueden tener mas respuesta. El Cetuximab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre factores de crecimiento epidérmico, es un receptor que esta en la célula del tumor y es en general un receptor disparador de cascadas metabólicas dentro de la célula que estimulan el crecimiento de las células malignas. En cuanto a las respuestas objetivas y la sobrevida esta droga fue muy superior que los estudios anteriores y útil para los dos tipos histológicos más frecuentes en cáncer de pulmón. Lo importante es que estas combinadas superan la sobrevida que cualquier otro tratamiento clásico. El Erlotinib es un inhibidor pero de una enzima en los receptores de membrana de células tumorales, en España el grupo del Dr. Rosell hicieron un estudio con 2.000 pacientes con cáncer de pulmón y exploraron si algunas mutaciones posibles de ser predictivas de respuesta a esta droga finalmente algo más de 200 pacientes pudieron recibir la medicación, lo interesante fue que en los pacientes que si tenían esa mutación usados en primera o segunda línea la tasa de respuesta llega a 70% con resultados diferentes según la raza del paciente que son muy interesantes y cuya sobrevida pasa de 10 a 27 meses. El Gefinitib es comparado con un plan clásico para mutaciones positivas los resultados fueron buenos pero en los casos que no había mutación en los pacientes los resultados fueron negativos.

Por lo tanto concluimos que en plan básico de QT basado en Platinos sigue siendo efectivo y de gran uso pero el platino con Pemetrexed parece razonable plantearla si esta disponible para una variedad de cáncer de pulmón y hay que ver que sucederá en el paso de los años con las otras drogas mencionadas. El Dr. Gandara como cortesía nos cedió el algoritmo que ellos están usando en USA (Presidente de la Asociación Nacional para el estudio de cáncer de pulmón) en principio se valora el perfil molecular del paciente si las mutaciones son positivas se utilizan alguna de estas drogas, si son negativas por el estado en general del paciente se plantea la posibilidad de una sola droga o el control del mismo.

¿Como usamos cuando los pacientes recaen?

Desde el año 1997 se plantean los tratamientos en segunda línea. Hay cuatro drogas en la década del 2000 que se pueden usar (QT Docetaxel, Pemetrexed y EGFR Inhibidotes de Tirosina Quinaza el Erlotinib, Gefitinib). En los pacientes que han recaído luego del tratamiento de 1ª línea usando el Docetaxel se generaba mayor sobrevida pero a costo de mas toxicidad, con Erlotinib también hubieron beneficios con Pemetrexed se repite la misma circunstancia incluso para algunos casos con mas beneficios que el uso del Docetaxel y aun mejor tolerado. El Gefitinib dio resultados equivalentes con el uso del Docetaxel.

Mantenimiento

Desde el año 2009 a la fecha no se espera que el paciente recaiga después de la QT de primera línea, hay estudios que muestran los resultados usando el Docetaxel de inmediato al tratamiento y tardíamente, al igual que con las demás drogas. Es de gran importancia que el médico evalúe la sobrevida que pueda mejorar con estos tratamientos inmediatos, siempre y cuando se tenga en cuenta el estado general del paciente una vez finalizada la primer etapa para no generar mas efectos colaterales de lo que el tratamiento en si ya pueda ocasionar, perjudicando aún más al paciente. No debemos olvidar de tomar en cuenta su preferencia según como este se sienta.

Hablar de cáncer de pulmón y no hablar de tabaquismo no tiene sentido por lo que concluimos que el mejor tratamiento (entre comillas) es no fumar y seguir con políticas antitabaco es fundamental, siendo que 1 de cada 10 pacientes son fumadores, pero nonos podemos olvidar que también son perjudicados los fumadores pasivos.