Expone: Dr. Rafael Vargas

Fecha: Agosto 2011

CA 125, HE4: Biomarcadores para la Detección Precoz del Cáncer de Ovario y la Utilidad Clínica del Algoritmo ROMA

Primeramente quiero agradecer a los presentes y a los miembros de Bioérix por haberme invitado para este evento y para hablar de la epidemiología del cáncer de ovario. El cáncer de ovario representa el 30% de todos los cánceres del tracto reproductivo. La incidencia varia según la ubicación geográfica y va de 2 a 15 casos cada 100.000 mujeres, siendo por ejemplo, Argentina y Uruguay uno de los países con mayores incidencias en aproximadamente; 11 de cada 100.000 mujeres. Las tasas de incidencias fueron muy estables desde los últimos 40 años. Si bien los valores de mortalidad son altos, también se ha mantenido sin variables. La incidencia y la mortalidad aumentan con la edad, siendo muy representativas cuando las mujeres superan la edad de 50 años. En términos de factores de riesgo, los principales son; predisposición de genética, antecedentes familiares, predisposición a otros tipos de cáncer, representando estos factores solo el 12% de la incidencia, siendo que la mayoría de los cánceres de ovario siguen surgiendo por mutación esporádica. Otro punto importante son los síntomas, los llamados “síntomas silenciosos” que incluyen amplitud, hinchazón abdominal, estados de saciedad abdominal, dolor pélvico, dolor intestinal, fatiga, ganas de orinar con urgencia, síntomas que pasan desapercibidos por ello se complica su detección precoz.

En relación a los distintos tipos de cáncer, el cáncer de ovario se encuentra en la posición segunda a nivel global, estamos hablando de 204.500 casos en el año 2002, pero si bien no tiene una incidencia/prevalencia muy elevada el porcentaje de mortalidad es relativamente elevado, es más del 60%. Son pocos los canceres que tienen una tasa mayor al 60% de mortalidad (pulmón, estómago, hígado, esófago), también tienen una alta tasa de malignidad y alrededor del mundo se esperan mas de 200.000 diagnósticos positivos, dando lugar a 125.000 muertes.

En relación a los tipos de cáncer de ovario, se dividen básicamente en tres grupos que se denominan: células germinales, estromales y epiteliales. Estos carcinomas epiteliales, representan aproximadamente el 90% de todos los casos y dependiendo de las características citológicas de las células transformadas, se los puede subdividir en serosos, mucinosos, endometroides y de células claras, existen otros tipos de carcinomas mixtos, y también indiferenciados, siendo los principales, los antes mencionados. Los epiteliales son los que generan mayores transformaciones malignas y estan asociados a la cantidad de ovulación que las mujeres tienen, cada vez que un ovulo madura, rompe el epitelio para ir hacia las trompas uterinas y eso genera lesiones que luego se reparan y ese proceso de transformación da lugar a fenómenos carcinogénicos.

En relación a la tasa de sobrevida, cuando analizamos el porcentaje de sobrevida de 5 años o más, esta tasa esta directamente ligada al estadio del cáncer detectado. Entonces cuando este cáncer es detectado en un estadio inicial, estadio I (solamente asociados a un ovario o a los dos) la tasa de 5 años o mas de sobrevida llega a 83 o 90 %, a medida que va progresando la enfermedad, esta tasa de sobrevida de 5 años empieza a descender. Si analizamos como estos tumores son diagnosticados, se encuentra que un gran porcentaje de los pacientes ya se encuentran en un estadio III o IV con una tasa de sobrevida baja, por lo que es importante realizar un diagnóstico lo más temprano posible. Esto también se debe a como ya dijimos: una sintomatología que pasa desapercibida.

En relación a los métodos de detección, generalmente el primero es un examen de pelvis que el ginecólogo realiza y observa si existe alguna masa diferente y de existir alguna sospecha se pasa a un examen de ultrasonido, de existir algún evento de carcinogénesis se diagnostica el biomarcador CA125 y dependiendo de si la persona es postmenopáusica o premenopáusica tiene valores de corte diferentes, si existe algún indicador de malignidad, entonces se realiza una biopsia del ovario entero para evitar que esa apertura del ovario genere la liberación de células malignas a toda la región pélvica. La biopsia es el único método que asegura saber si es un cáncer maligno o benigno. La colposcopía o tomografía computada son técnicas que se utilizan para obtener un conocimiento sobre el grado de expansión del tumor donde esta localizado y cual es la extensión de la enfermedad.

En abril del 2011 en el Reino Unido fue emitida la directriz para el CA 125 para casos de mujeres con más de 50 años o con sospecha de malignidad, para saber cual es el estado del carcinoma de esa mujer. Ese número de exámenes con la actual tecnología aplicada, ayuda a esta investigación y a bajar la carga de trabajo de los laboratorios. Además, el CA 125 presenta muchas ventajas, esta elevado el 90% de mujeres en estadios avanzados de la enfermedad, los niveles de CA125 correlacionan bien con el volumen tumoral y estadio. En mujeres postmenopáusicas estos niveles son superiores a 95 U/mL. y pueden discriminar entre tumores benignos y malignos con un valor predictivo positivo del 95%. Es decir si el test da una indicación de malignidad hay un 95% de seguridad de que así sea por lo cual se hace muy fiable.

Pero existen limitaciones con este marcador. En el diagnostico de cáncer de ovario solo detecta entre el 50 y 60% de los tumores en estadios tempranos. Por lo que el ideal de diagnosticar en las primeras etapas, se ve dificultado por este marcador. En mujeres premenospáusicas el CA 125 se puede ver elevado por distintos factores ya sean endometriosis, embarazo, quiste hemorrágico, enfermedad inflamatoria pélvica u otros carcinomas de mama, páncreas, colon, pulmón y endometrio. En conclusión si bien es uno de los mejores marcadores que disponemos en la actualidad, tiene algunas limitaciones a considerar.

¿Como mejorar la detección de cáncer de ovario?

– Uno de ellos es el Screening Basado en Ultrasonido. Que se utiliza para ubicar la masa ovárica, su tamaño y morfología. Dicho método muestra una sensibilidad del 89 a 100%, pero su limitación depende mucho de la pericia del técnico que interpreta la imagen.

– Es por ello que se busco un marcador para que el técnico de la imagen tenga más precisión en la interpretación, mediante determinaciones seriadas del CA 125 que muestra una mayor sensibilidad en la detección del tumor en cuanto a su volumen y su crecimiento.

– Otros biomarcadores nuevos han sido de gran utilidad para detectar cáncer de ovario y analizar los resultados.

Existe un trabajo del Dr. Richard Moore, Oncólogo y Ginecólogo del Hospital de Mujeres y Niños de Rhoad Island (USA), quien evaluó una serie de marcadores y realizo una publicación de este trabajo en el año 2008. Se evaluaron 67 pacientes con cáncer de ovario invasivo y en diferentes estadios.

Entonces cuando queremos evaluar la funcionalidad de un marcador, podemos hacerlo básicamente por dos formas; una de ellas es bajo la curva de ROC-AUC (%) o mediante la observación de la sensibilidad mediante una determinada especificidad del CA125, en esta evaluación realizada con los distintos tipos de cáncer y distintos estadios de tumores, se observó que el HE4 (proteína de epididimal humana 4) mostró que tenia un área bajo la curva, la mayor de todos los biomarcadores, colocados a prueba y también tenia las mayores sensibilidades con 95 a 98% de especificidad, inclusive superando al CA125.

Cuando se los probo combinados (CA125 + HE4), en diferentes combinaciones, juntos mejoraron la superficie bajo esa curva y en cuanto a la especificidad confirman que son de los mejores marcadores para detectar este tipo de tumor de ovario. Cuando se evaluó la capacidad de estos marcadores para el cáncer de ovario para estadio I se vio que la mayor sensibilidad estaba en el HE4 incluso superando la sensibilidad de ambos marcadores (CA125 + HE4).

En resumen el HE4 resulta uno de los mejores biomarcadores para la detección temprana del cáncer de ovario y para aquellas mujeres que no expresan valores elevados de CA125 (porque a veces la mujer no expresa esa proteína). En estudios de expresión genética fue observado que el HE4 es uno de los genes mas sobreexpresado en el carcinoma epitelial del ovario y además es codificado por el gen WFDC2 y esta presente en alta concentración en el epidídimo. Su función es aun desconocida. Cuando vemos estudios de expresión de este gen HE4 en diferentes carcinomas, vemos que los carcinomas de ovario tienen en el 100% de los casos estudiados, su expresión en mas de 1000 copias, algunos cánceres de pulmón también lo expresan pero después los otros tipos de tumores, lo expresan en concentraciones muy bajas por lo que le brinda una gran especificidad a este marcador.

Se pudo observar que para los diferentes cánceres de ovarios hay una alta inmunorreactividad para la mayoría de los canceres epiteliales, en los serosos, endometrioides y células claras que acaba generando un fuerte valor en la sensibilidad y especificidad.

La importancia de conocer la malignidad de la masa pélvica, el 20% de las mujeres serán diagnosticadas con una masa pélvica en su vida, algunas de estas se eliminaran por si solas por el sistema de inmuno-vigilancia, otras requerirán de cirugía para el diagnostico histológico y su tratamiento. Por lo que entre el 5 y 10% requerirán cirugía y dentro de estas el 13 a 21 % presentaran una masa pélvica maligna. ¿Hay alguna manera de determinar esa malignidad de la masa pélvica antes de la cirugía? Su importancia radica en cuanto se conoce esa malignidad previa a la cirugía ese paciente es encaminado hacia oncólogos, obstetras, y a la hora de la cirugía se toman cuidados diferentes, por ejemplo se realiza una evaluación exhaustiva de todo el contenido del peritoneo pélvico y abdominal, lavados, histerectomía abdominal total, múltiples biopsias del peritoneo para ver si existen metástasis y evaluación de los ganglios linfáticos. Los pacientes sometidos a estos cuidados específicos antes de la cirugía aumentan las tasas de sobrevida.

Ya que se observo que la interacción de los dos marcadores CA125 + HE4 son de gran utilidad cuando están combinados el Dr. Richard Moore elaboro un algoritmo de detección de malignidad ovariana en pacientes con masa pélvica con la intención de tener una detección temprana sobre la malignidad de esa masa. Fueron realizados dos estudios pilotos uno de ellos prospectivo con 219 pacientes y otro retrospectivo con 236 para evaluar precozmente el riesgo de esa masa maligna. Es bueno destacar quienes son los laboratorios que producen esto porque los valores de corte van a cariar dependiendo de quien elabora el test. El algoritmo ROMA estima la probabilidad de existencia de cáncer de ovario, mediante dos ecuaciones más una ecuación final donde se va a considerar el CA125 y los valores de HE4 y el estado pre o post menopáusico de la mujer.

Basados en los valores de corte de los ensayos HE4 y CA125 que se utilizan puede estratificarse a las pacientes en grupos de alto y bajo riesgo. En mujeres premenopaúsicas bajo riesgo es menor de 7,4% y alto riesgo es menor al 25,3%, estos valores de corte fueron estimados para una especificidad fija de 75%. Para este estudio fueron tomadas personas de distintos lugares ubicados geográficamente y mayores de 18 años de edad con presencia de un quiste de ovario de masa pélvica y que ya tenían una intervención quirúrgica ya prevista. Se analizaron todas las muestras y en relación a la masas benignas el algoritmo mostró bajo riesgo para 263 casos de 352. Mostró alto riesgo en casos malignos en 134 de 151 casos en total, por lo cual se demostró que el algoritmo ROMA demostró una sensibilidad del 88.7% y una especificidad del 74.7% pero el valor predictivo negativo fue de 93.9%. Esto indica que si el algoritmo presenta un bajo riesgo de malignidad esa afirmación va a tener un 93.9% de certeza. En mujeres premenopaúsicas el valor predictivo negativo fue de 95% y en postmenopaúsicas de 92.6% (cuando da negativo se puede descartar la malignidad). De los canceres detectados, 121 de los 129 fueron (93,8%) fueron correctamente clasificado como de alto riesgo por el algoritmo ROMA con una especificidad del 75% y una sensibilidad global de 89%.

Como conclusión, mundialmente, el cáncer de ovario se encuentra en el 12° lugar, su tasa de mortalidad es alta por lo que los pacientes diagnosticados en su etapa inicial tienen mayor tasa de recuperación y sobrevida.

-El CA125 es un marcador confiable y sensible para el cáncer de ovario, especialmente en carcinomas de fase tardía y en mujeres postmenopáusicas pero en etapas tempranas carece de especificidad en las mujeres premenopaúsicas.

– Cuando hay detección previa de malignidad los pacientes sometidos a cirugía de cáncer de ovario mejoran la supervivencia.

-La combinación de HE4 y CA125 mejora la especificidad y sensibilidad de los marcadores para el cáncer de ovario epitelial.

– El HE4 se puede utilizar para controlar el cáncer de ovario y puede complementar el CA125 mediante la detección de cáncer en algunas mujeres que no expresan el CA125.

– El algoritmo ROMA puede estratificar a las pacientes por alto riesgo (con un índice de 93.8% de los carcinomas de ovario epitelial) o bajo riesgo (valor predictivo negativo para los pacientes con masa pélvica de bajo riesgo de cáncer con un índice de 94%).