Expone: Dr. Rafael Molina

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Marcadores Tumorales

Lo lógico sería hablar de los nuevos marcadores tumorales que están apareciendo ahora pero a veces tenemos más problemas con los nuevos que con los antiguos. Hoy día con las evidencias clínicas tenemos guías que nos dicen cómo utilizar los marcadores, el problema es que hay tantas que cuando uno las compara no se parecen en nada. En España se gastan unos cuarenta millones de euros al año en el uso de los marcadores, muchos de los cuales no sirven, pero en la vida práctica nos piden marcadores tumorales y además tenemos guías, que algunas sirven otras no, según el marcador utilizado. Creo que los marcadores no sirven para todo lo que quisiéramos pero sirven más que muchas de esas guías.

Definimos al marcador como aquella sustancia, producida por una célula tumoral y cuya detección sirve para saber que existe un cáncer y conocer su diagnóstico, ver su estadio, y para casos en los que está curado el paciente, poder diagnosticar si es posible que reaparezca el tumor o bien saber si el tratamiento que se está realizando es correcto. Todas las sustancias que cumplan con estos requisitos son un marcador. Y hay que destacar que en esta definición no hablamos de que solo sea específico para el cáncer, porque los marcadores no son exclusivos de cáncer, son antígenos asociados a la célula que en condiciones normales, se liberan a la sangre y cuando hay cáncer se produce mucha más cantidad de esta sustancia. Por lo tanto la diferencia entre un tejido normal y uno no clásico no es la presencia del marcador sino la cantidad de marcador.

Por ejemplo el CA 125 en cáncer de ovario lo normal es hasta 35 unidades y se demuestra que en un paciente con cirrosis hepática y otro con un cáncer pueden tener altos niveles y similares. En marcadores, hay que tener en cuenta que los valores normales son relativos, es apenas un punto de referencia. Este es el primer problema que tenemos al no ser específicos de cáncer. El segundo problema es que tampoco son específicos de un tumor, solo algunos como el PSA, pero la mayor parte como el CEA es alto en cualquier carcinoma.

Por ello, nosotros manejamos tres criterios para ver si el incremento de un marcador es por causa benigna o maligna: 1) la cantidad, 2) cada marcador tiene causas de falsos positivos que hay que conocer y 3) teniendo dudas con los dos primeros pasos se hace un control evolutivo. La mayor parte de los marcadores son destruidos a nivel hepático y eliminados a nivel renal y de ahí estos enfermos solo presentan discretos elementos. Por ejemplo si el CEA es normal hasta 5 en un paciente enfermo renal podemos obtener un valor de 15 o 16 y ser normal, pero 50 no, pasa en todos que se incrementa dos o tres veces más que el valor normal. El CA 19-9 en pacientes con ictericia, lo normal puede ser tener valores de hasta 30 veces más o incluso 1.000 es normal, pero no 20.000. Es por ello que también tenemos que evaluar si tienen esas patologías, con otros valores discriminales, por ejemplo la insuficiencia renal y el SCC lo normal seria 2 pero en un paciente con insuficiencia renal podría tener 80 y ser normal.

El CA 125 aparece en derrames o patología dermatológica descamativa, un paciente con psoriasis puede tener valores hasta de 30 y ser normal, por lo que se debe utilizar valores distintos según si hay patología o no. El TAG 72.3 se utiliza en cáncer gástrico, aumenta en presencia de gastritis pero hemos comprobado que con el uso de corticoides puede aumentar hasta 20 veces, por lo que si se que el paciente toma corticoides, sabré que el valor normal será distinto. Cuando se fuma el CEA es discretamente más elevado, en un 5, 10 o 15% de los fumadores, si vemos un resultado de 25, es porque fuma por lo cual se le generó un cáncer de pulmón, pero no es benigno. Los incrementos de enolasa en paciente con anemia y su muestra hemolizada, va a tener incrementos que no son debidos al tumor: son debidos a razones técnicas o a esta hemólisis.

A modo de ejemplo, en cuanto a la cantidad; a nuestro hospital viene una paciente mujer de 74 años con psoriasis agudizada y sin hábitos tóxicos, y el médico nos solicita un protocolo de cáncer desconocido, al realizarse los estudios encontramos los valores de SCC en 16,5 cuando lo normal es entre 2 y 2,5, la primera hipótesis que surge es que tiene un cáncer escamoso, pero antes debemos descartar patologías que den lugar a falsos positivos, en este caso dos posibilidades: insuficiencia renal que no tiene y enfermedades descamativas que si tiene (psoriasis). El informe es que estos valores son normales para la patología que padece, descartando un cáncer o si lo tiene no produce marcadores. Estos informes se encuentran en nuestros sistemas informáticos como antecedentes.

El segundo criterio y tomando en cuenta la cantidad de marcador, se sospecha que hay una elevada probabilidad de cáncer cuando aumenta en 95%, no se utiliza como diagnóstico precoz pero si tengo marcadores elevados como este, sugiero cáncer con elevada probabilidad. Y como último criterio el seguimiento evolutivo para casos con dudas, es fácil diferenciar entre el cáncer no tratado que crece en niveles y los niveles estables como en un paciente con hepatopatía, que es un patrón típico, de falso positivo con marcadores. Ahora si en el control evolutivo estos marcadores vuelven a subir significativamente, entonces este paciente presenta algo más, por lo que se volverá analizar.

Otro caso muy particular sucedió con una enfermera que pidió a su médico tratante que le hiciera un CA y cuyo valor fue de 38, lo que significa un cáncer seguro, me consultaron y al cabo de un mes volvemos a repetir el estudio que reitera el mismo valor. Si este fuese un cáncer, el nivel se hubiese elevado por lo que cambié el diagnóstico pero a los 6 meses y al año volvimos a controlar. No es cáncer.

Opinamos que la pasividad es perjudicial, podemos dar un resultado técnicamente correcto pero si el que lo recibe no lo interpreta bien lo estamos perjudicando. Por ejemplo una paciente con posible foco biliar, la imagen muestra una posible metástasis biliar o absceso y tiene un CA125 de 7.755 U/ml, no es un absceso, tiene un cáncer de ovario. Este protocolo que disponemos para cáncer de origen de etiología desconocida, para pacientes que llegan con tumores teóricamente avanzados, muchas veces la mitad son cánceres y la otra mitad no. Los laboratorios no somos fábricas de resultados, somos expertos en un tema y nuestro trabajo es ayudar al profesional e indirectamente al paciente. Hacemos informes, trabajamos en comité de tumores y estamos en contacto permanente con el profesional y los resultados de los pacientes y los protocolos los realizamos en ayuda conjunta con los especialistas. Si queremos que un resultado sea positivo debemos interpretarlo con quienes saben del tema. Esta es la forma de trabajo y criterios que tenemos.

También tenemos criterios de calidad. Con distintas técnicas que funcionan para los distintos laboratorios, donde también incide la oferta. En un estudio de diagnóstico precoz de cáncer de ovario en una población de riesgo cerca de 300 individuos, los valores normales tienen un 100% de variabilidad entre los distintos laboratorios según el método que utilice. Un mismo valor de CA 19-9 con distintos métodos, puede dar por ejemplo entre 4 y 44, hay gran variabilidad pero no métodos. Esto se desglosa en problemas asistenciales, por ejemplo una mujer de 50 años con valores de CA19-9 de 2.000 puede diagnosticarse como un cáncer de páncreas, pero con otro método de otro laboratorio el mismo estudio dio un valor de 7. Son valores radicalmente distintos. Por lo que recomendamos utilizar siempre el mismo método y al momento de decidir cambiar por favor tener cuidado. Otro problema se presenta con el seguimiento de una paciente que al otro día sube su valor drásticamente y se plantea si es una recidiva. Al investigar nos damos cuenta que se utiliza otro método distinto en el último control, que puede hacer la diferencia en un diagnóstico. Por lo que recomendamos para cambiar de Método varios puntos: 1 – informar a los clínicos cada 6 meses, el método y el laboratorio utilizado, constar en el informe los resultados. 2 – evaluar la correlación entre ambos métodos (diferentes concentraciones) y 3 – repetir todos los nuevos resultados (nuevos y viejos) con modificaciones que puedan influir en el pronóstico, seguimiento o evaluación terapéutica. No solo basta con que el método sea correcto, sino también su interpretación.

Para que pueden servir los marcadores con esta metodología de trabajo:

Diagnóstico Precoz

¿Sirven los marcadores para diagnóstico precoz? La mayoría no sirve. Por ejemplo la calcitonina fue frecuentemente usada para el diagnóstico precoz de paciente asintomáticos con cáncer de tiroides o también pueden ser de gran utilidad el CEA, PSA (American Urological Association lo recomienda especialmente), no así el Cancer Society National Academy of Clinical Biochemistry, quienes consideran es mejor estudiar este marcador con sensatez y protocolos conjuntos adaptados al tipo de paciente. Hay que recordar además que el PSA es una molécula muy inestable y sobre todo el PSA libre. En estados Unidos y el Reino Unido es muy utilizado el CA 125 para diagnóstico de grupos de riesgo, este marcador no diagnostica, aconseja y discrimina grupos. Otro marcador nuevo Roma HE-4 que se complementa con el CA 125, detecta neoplasias a mayor sensibilidad que el CA 125 solo y sobretodo en estadios iniciales como el I y II.

Estadios

Los marcadores tienen una clara relación con el estadio. Pero hay que tener en cuenta que en estadio iniciales pueden ser negativos y esa negatividad no excluye al cáncer. Muchas veces nos da información histológica por ejemplo en el cáncer de ovario (Ca 19-9 y CA 125).

Pronóstico

Saber si el tumor es muy agresivo o no, para predecir si puede reaparecer o no. Con valores elevados de un marcador se puede saber que tan mal se viene la evolución de la enfermedad.

Diagnóstico Precoz Recidiva

Por ejemplo cuando se opera de un cáncer a un paciente, si se ha eliminado la mayor parte del tumor el marcador se relativizará y si hemos destruido el tumor en su totalidad llegaría a ser normal. Es conveniente hacer un seguimiento a estos pacientes cada dos meses. Ahora si existe recidiva encontraremos un patrón de crecimiento continuo. Con el adecuado marcador hasta se puede detectar 8 meses antes una recidiva de los que puede mostrar la imagen como en casos ya trabajados. Debemos sin duda alguna tener precauciones con los falsos positivos que pueden dar lugar a errores.

Seguimiento Predictivo

Evaluar la respuesta al tratamiento. Pueden existir mejorías o no según el tratamiento aplicado. En conclusión; los marcadores no son específicos para un cáncer, tienen baja sensibilidad en estadios iniciales, pero bien utilizados pueden ser de gran ayuda al paciente previo al tratamiento.

Cáncer de pulmón

Hablar de marcadores en pulmón ya es más difícil, dado que la utilización de marcadores para pulmón no aporta información clínica de interés practico. Siempre que se habla de cáncer de pulmón tenemos que mencionar los dos tipos histológicos distintos (células pequeñas y no pequeñas) por su tratamiento y evolución que son distintos. Los más utilizados son el CEA, CYFRA y SCC, el NSE es específico para células pequeñas de pulmón y ProGRP que es un marcador nuevo. Hay que ver que la sensibilidad de la enolasa (NSE) es mejorable, la mitad de las células intratoráxicas tienen sensibilidad como en un 40%, no es del todo específico, detecta otras isoenzimas (hemólisis) y su vida media es corta e inestable seria conveniente separar el coagulo antes de una hora para que no pierda actividad. El GRP tiene una vida media corta y no tiene sensibilidad por ello si te utilizó su propéptido, pero hay que tener cuidado porque la mayor parte de paciente con insuficiencia renal tienen aumento del GRP. Solo un 2% de pacientes con patología neoplásica tienen incremento del GRP, por ser muy específico. La ProGRP es mucho más específica en órgano y tejido pero con cualquiera de estos marcadores hay que resaltar que no se diagnostica sino que se califica el riesgo. El 85% de los casos que implicaban células pequeñas se podían reconocer con la utilización únicamente del ProGRP, CEA o CYFRA y NSE y en células grandes un 95%, lo mismo puede suceder en combinación con otros marcadores. Concluimos que estos marcadores, sirven para ser parámetros de diagnostico y sobretodo tienen mas capacidad para pacientes de alto riesgo.

Pero en la mayoría de los casos, los médicos piden que se realice un diagnostico histológico, la realización de esto en un 79 % de los casos se pueden llevar a cabo con estos cinco marcadores específicos: ProGRP, NSE, SCC, CYFRA y CA 15.3. Pero la pregunta es ¿para qué sirven los marcadores, si en el fondo la realización del diagnóstico es del patólogo? Los médicos que tienen dudas de diagnóstico prefieren realizar los estudios con marcadores ya sea, para confirmar que dan negativo o en caso contrario volver a estudiar al paciente con otros marcadores u otras técnicas de diagnóstico con parte del seguimiento necesario”.

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