Expone: Dra. Virginia Ortega

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Actualización de la Clasificación del Cáncer de vejiga

Bueno como ustedes saben el cáncer de vejiga es una causa importante de mortalidad no solo en el mundo sino también en nuestro país y es la séptima causa de muerte en el mundo, se esperan aproximadamente 330.000 nuevos casos en el año y como ustedes pueden ver hay un franco predominio del hombre sobre la mujer una relación de 3 a 1 aproximadamente, tiene una alta incidencia en los países desarrollados, sobretodo en América del Norte, Europa, Australia y tiene un factor de riesgo francamente conocido que es el tabaquismo que es muy importante en su relación y vinculación con el cáncer de vejiga pero también hay otros factores de riesgo relacionados como el abuso de analgésicos, la exposición a ciertos agentes quimioterápicos ocupacionales y el equistosoma.

Esta infección, que por suerte nosotros no la tenemos, pero donde es endémica como en Egipto o en Asia y también es una causa importante del cáncer de vejiga donde introduce un cáncer de vejiga especial que es el carcinoma escamoso y no el carcinoma urotelial como el que frecuentemente nosotros vemos. Gracias a los avances de detección precoz y los avances en los tratamientos, la sobrevida de estos canceres han mejorado y la sobrevida a 5 años es aproximadamente un 60 u 80% depende del estadio en el cual haya sido detectado.

Es interesante ver cómo se ve más frecuentemente en los países desarrollados y en los países donde la infección por el esquisto soma prevalece, pero si ustedes ven ese pequeño sector rojo somos nosotros: en Uruguay donde se comporta como un país desarrollado y la incidencia y la frecuencia es similar a la de los países desarrollados igual que lo que ocurre con otros cánceres.

Acá tenemos los datos aportados por la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer donde en cáncer de vejiga, mostramos sobre todo los hombres porque es en donde hay más incidencia, y vemos que corresponde a la cuarta causa de cáncer en el hombre pero no así la cuarta causa de muerte, es frecuente pero tenemos también en cáncer de esófago, como otra causa importante de mortalidad, el estómago antes que el cáncer de vejiga. Con respecto a algunos datos de nuestro país se mantiene como ustedes ven la proporción hombre mujer 3 a 1 más frecuente en los hombres que en las mujeres y más o menos se esperan 500 casos nuevos por año.

Los factores más importantes para el pronóstico y tratamiento para este cáncer como para la mayoría de los cánceres son la clasificación y la estatificación. Y la clasificación y la estatificación del cáncer de vejiga han sido debatidas en estas últimas décadas.

Sistema ideal de clasificación y estatificación en un tumor:

  • Un lenguaje uniforme, reproducible y comprensible para urólogos, patólogos y oncólogos
  • Reflejar la historia natural del cáncer
  • Describir la carga tumoral al momento del diagnóstico
  • Establecer la extensión de diseminación al momento del diagnostico
  • Estratificar a los pacientes en grupos de riesgo

Porque como ustedes van a ver van a tener diferentes seguimientos, tratamientos, pronóstico y es importante también que todas las instituciones en el país y en el mundo utilicen un sistema uniforme que permitan hacer estudios inter-institucionales, lo que sería un sistema de clasificación ideal que es lo que se está tratando de lograr para el cáncer de vejiga.

Como todos sabemos la clasificación que se utiliza, es la clasificación de la OMS del año 1999 y como ustedes pueden ver hay una amplia gama de estirpes tumorales en el cáncer de vejiga, tenemos los cánceres uroteliales, los neoplasmas escamosos, los glandulares, los neuroendocrinos, los melanocíticos, los metastásicos los linfoides hematopoyéticos todos ellos pudiendo ser primarios de la vejiga, pero sabemos que más del 90% del cáncer de vejiga corresponde a neoplasmas uroteliales y esta es la calificación que ha sido revisada últimamente por eso la vamos a repasar en estos minutos que tenemos.

Lo otro importante para el cáncer de vejiga además de la clasificación, es la estadificación, como todos ustedes conocen el sistema TNM, el T de tumor, N de ganglios positivos o no, y metástasis a distancia o no. Con respecto al tumor aparece una gran división importante que la vamos a ir revisando. La división aparece en tumores de hasta T1 y T2 en adelante, esto cambia el pronóstico y tratamiento.

Los tumores de T2 en adelante, que son aquellos que infiltran el músculo detrusor de la vejiga, el pronóstico es francamente peor y van a llevar a un tratamiento que es la cistoprostatectomía, en la mujer es un tratamiento radical quirúrgico, en caso de que sea posible el tratamiento quirúrgico. De los tumores hasta el T1 que si bien pueden infiltrar la lámina propia, no infiltran el músculo detrusor, en ellos la terapia va a tener una aproximación conservadora, simplemente se va hacer la resección transuretral y dependiendo de lo hallado se van a hacer terapias sistémicas o no. O sea que esta es la primer gran división importante de clasificación y estatificación.

Tenemos los cánceres que no invaden la membrana basal, confinados al urotelio. Y los tumores T1 que solo infiltran la lámina propia de la vejiga y no el musculo detrusor. O sea que esta división es importante en cuanto a pronóstico y tratamiento.

Como ya dijimos el 90% de los tumores de vejiga corresponde a tumores uroteliales y este es el tema que vamos a revisar porque durante varias décadas, la terminología de las lesiones reactivas, lesiones preneoplásicas y las lesiones neoplásicas eran confusas, se usaban varios sistemas de clasificación por ejemplo de la Murphy, la de Ash, la de Brothers, Mostofi que se empezó a aplicar en 1973, pero resultó que para una clasificación era un papiloma y para el otra clasificación era un carcinoma papilar grado 1 y sostenía connotaciones pronósticas y de seguimiento y había que establecer una correlación y había que ajustarse y la verdad que ni los urólogos, patólogos u oncólogos se sentían desconformes con este sistema de clasificación.

La más utilizada por la OMS fue la clasificación de Mostofi, fíjense que la definición literal del carcinoma grado I era un carcinoma de grado mínimo de anaplasia no sabíamos si el núcleo había variado de tamaño o no, si había mitosis o no, si se veían pocas o muchas, era un grado mínimo de anaplasia y después el grado III era el tumor más sencillo porque era el tumor que tenía menos grado de anaplasia. El problema era qué se hacía con el grado II y tampoco estaba claro cuál era el seguimiento para los tratamientos en estos casos. Había falta de precisión en los criterios diagnósticos y muchas veces esto llevaba a que en lugar de 3 grados había 5 grados, este carcinoma es I-II, este es II-III y la verdad que nadie estaba muy conforme en informar estas cosas y cuando también los urólogos o los oncólogos la leían decían, bueno a este le hacían tratamiento BCG o no, quedaba un gran desconcierto.

Tenemos un problema con los tumores intermedios sobre todo, el mismo Mostofi en 1997 que fue el que retomó el tema, porque durante 20 años se vivió ese inconformismo, entonces reunió a un grupo de uropatólogos y urooncólogos para revisar y actualizar los criterios de diagnóstico y se llegó a una clasificación nueva que luego se presentó a la sociedad internacional de uropatólogos, patólogos y oncólogos WHO/ISUP en 1998 que llego a un consenso, se valoró, se revisó y se aceptó y posteriormente se presentó a la OMS y se trato de aceptarla y se publicó esta nueva clasificación. Tenemos las entidades que después brevemente vamos a ver que define claramente lo que era el urotelio normal, lo que eran las hiperplasias que eran proliferativas pero no neoplásicas, después lesiones planas que pueden tener atipia pero no siempre son neoplásicas, está la atipia inflamatoria, reactiva. Y después están las lesiones pre neoplásicas de bajo grado y alto grado y después los neoplasmas papilares, se identifica una lesión que es el neoplasma de bajo potencial maligno que sería la lesión de menor gravedad, y a los carcinomas papilares se los dividen en alto y bajo grado. Por supuesto que se los divide en invasivos y no invasivos. Posteriormente se hizo un debate, de si se hacían los tres grados o no, y finalmente en 2004, la OMS y la sociedad internacional de uro patólogos adopta este sistema de clasificación y lo pone a la práctica en todas las instituciones y eso es lo que aconseja.

¿Cuáles son las ventajas de este sistema?

  • Que tiene más detalle en el criterio diagnóstico
  • Se definen claramente las lesiones neoplásicas y no neoplásicas
  • Se identifica lesiones con mínimo potencial maligno que son las neoplasias uroteliales pailares de bajo potencial maligno,
  • Se dividen claramente lesiones de alto y bajo grado, tanto planas como papilares,
  • Se identifican claramente las lesiones de alto grado cuando invaden lámina propia solo van a tener terapia intravesical específica, diferente a la de bajo grado
  • Se estratifican los tumores en diferentes categorías pronosticas y lo importante de todo esto, es que el Instituto de las fuerzas Armadas de EEUU adapta esta clasificación en conjunto con la OMS, son las dos instituciones más importantes que clasifican y estadifican los tumores. Ambas adquieren esta nueva clasificación y además

Es la recomendada por el colegio americano de patólogos de donde tenemos guías para informar y en esas guías de cómo hacer el informe anatopatológico se recomienda la clasificación de la OMS y SUB2004.

Una vez que se puso en práctica esta clasificación, lo importante era ver si esto tenía una correlación clínica. Si estas nuevas entidades tenían un valor clínico, pronostico y terapéutico, entonces a partir del 1999 cuando surge esta nueva clasificación, aparecen varias publicaciones que con diferentes metodologías y con diferentes números de casos, algunas pequeñas, otras no tan pequeñas, la mayoría retrospectivas y otras prospectivas y en el 2010 surge una publicación con 1.500 casos, si bien es un estudio retrospectivo utiliza una serie interesante para tratar de evaluar si la división entre diferentes grados, bajo grado y alto grado y bajos y de bajo potencial maligno, tiene relevancia en cuanto a recurrencia progresión y mortalidad. En este trabajo se dio que en la identificación de este subgrupo de neoplasia urotelial de bajo potencial maligno realmente tiene una recurrencia significativamente menor que el carcinoma urotelial.

Prácticamente no tiene mortalidad vinculada a esa entidad por lo cual se separa de los carcinomas y no se utiliza la palabra carcinoma, deja de llamarse cáncer y se le llama tumor urotelial papilar de bajo potencial maligno. También se ve que los carcinomas uroteliales de mayor grado y estadio tienen mayor progresión y mayor mortalidad a igual estadio, el grado es más predictivo, o sea que cuando están en un mismo estadio los tumores que sea de alto grado y bajo grado tiene diferencias y cuanto mayor grado, peor es. Aparentemente el comportamiento biológico de los tumores estaría determinado primero por el grado y después por el estadio siempre y cuando estemos hablando de que no infiltran el musculo de detrusor, este trabajo esta evaluado en tumores superficiales y por supuesto cuanto mayor grado más agresivo que el de menor grado independientemente del estadio o sea que este último trabajo con un número interesante de casos, confirma la eficacia de esta nueva clasificación siendo que los patólogos están más conformes en diagnosticarlas y uro oncólogos y oncólogos van a tener guías más precisas para el seguimiento y tratamiento. Estas son algunas tablas del trabajo y fíjense que esta curva amarilla es la de neoplasia urotelial de bajo potencial maligno, estos son los carcinomas uroteliales de alto grado y bajo grado, que están confinados a la membrana dorsal o infiltrando la lámina provisoriamente y fíjense como se diferencian la recurrencia de estos tumores. Tenemos que hay mayor progresión y mortalidad a mayor grado y estadio. A igual estadio, el grado fue predictivo de progresión y mortalidad.

Entonces ¿qué pasó con las antiguas clasificaciones que usábamos? Se mejoraron y se aclararon más y fíjense que algunos de los carcinomas uroteliales grado I pasaron a ser neoplasias uroteliales de potencial maligno incierto, le sacan la palabra cáncer, con la connotación psicológica que tiene y va a cambiar el seguimiento de esos pacientes y el pronóstico. Algunos de los carcinomas de grado II van a ser de bajo grado y otro de alto grado, lo que también va a tener implicancias pronósticas y terapéuticas. Y queda bien establecido lo que es el grado III.

Entonces vamos a pasar brevemente a las descripciones de las entidades con las técnicas convencionales. Es importante porque este sistema de clasificación (WHO/ISUP 20014) define al urotelio normal, las hiperplasias que pueden ser planas o papilares, las lesiones planas con atipias que pueden ser inflamatorias, de significado indeterminado o displasias y si hay lesiones preneoplásicas de alto y bajo grado como se le llama al carcinoma in situ. Después están las neoplasias papilares donde están las benignas como el papiloma, papiloma invertido la neoplasia papilar de potencial maligno bajo, el carcinoma papilar de alto y bajo grado, y luego las neoplasias invasivas donde invaden la lámina propia o del músculo detrusor. El urotelio normal puede tener un desorden arquitectural leve, pero sin atipias citológicas y tiene un perfil imunostoquímico característico que nos va apoyar en algunas situaciones difíciles, tiene CK 20 solo en la superficie, tiene un bajo índice de proliferación y no tiene mutación del gen supresor p53. Entonces acá vemos una biopsia normal de vejiga. De las hiperplasias saber que existen y ver que no tienen relevancia pronostica a pesar de ser lesiones y no hay relación clara entre ellas y las neoplasias.

Entre estas dos imágenes entonces vemos un franco aumento del epitelio en su grosor, si la comparamos con la normal, pero los núcleos siguen siendo todos similares con un tamaño no muy grande y sin ningún tipo de atipicidad. La hiperplasia urotelial papilar que no es un papiloma ni es un carcinoma papilar. Tiene una arquitectura ondulante, pero no hay papilas, no hay atipias, y si se diagnostica por primera vez no tiene riesgo aumentado, pero si se lo ve en un paciente que tiene antecedente de carcinoma papilar, en esos casos puede aumentar los riesgos de recidiva. Luego tenemos las lesiones planas con atipias, existe la atipia reactiva vinculado a procesos inflamatorios donde las células pueden aumentar el tamaño, pueden aumentar el núcleo, puede haber mitosis, pero eso no significa que sean neoplásicas. Después tenemos la neoplasia de bajo grado, que por su atipia citológica y desorden arquitectural no alcanza para neoplasia de alto grado, donde prevalece un aumento del tamaño nuclear. Es una lesión precursora de carcinoma con un 15 a 19% de posibilidad de desarrollar carcinoma a los 5 u 8 años. Después tenemos en carcinoma in situ (CIS) que es una lesión urotelial plana con desorden arquitectural, agrandamiento nuclear variable y hay subtipos de carcinomas in situ que no importan desde el punto de vista pronóstico pero si el patólogo los tiene que conocer porque se pueden presentar de distintas formas. Lo importante de este carcinoma es que es una lesión precursora, la progresión a carcinoma invasivo es hasta un 25% de los casos pero tiene una buena sobrevida.

Las lesiones papilares

Las lesiones papilares: conocer que existe un carcinoma urotelial y otro invertido, los carcinomas de alto y bajo grado y los neoplasmas de potencial maligno bajo. En el benigno, no hay atipias citológicas ni arquitecturales, hay una proliferación que forma papilas y prácticamente no tiene probabilidad de recurrencia. La neoplasia urotelial de potencial maligno bajo es similar al papiloma pero tiene un espesor aumentado de urotelio y mínima atipia y el riesgo de recurrencia es un poquito mayor al papiloma pero tiene características particulares por ejemplo son solitarios. En los carcinomas uroteliales papilares de bajo grado no invasivo (pT0a), acá las papilas se empiezan a fusionar y el grado de atipia es mayor. Los núcleos son más agrandados, las papilas son más finas aparecen mitosis y las papilas se fusionan, siendo estos criterios morfológicos que nos ayudan a definir la categoría. En los carcinomas de alto grado se haya núcleos pleomórficos de elevado índice mitótico, patrón sólido y papilas fusionadas con un índice de progresión de un 15 a 40%. Finalmente las neoplasias invasivas, también se clasifican en alto y bajo grado, que infiltran la lámina propia (pT1) y el músculo detrusor.

El pT1 cuando infiltran la lámina propia hay dos desafíos desde el punto de vista morfológico, identificar esa invasión con patrones específicos, células chicas que infiltran y el otro desafío es identificar como la lámina propia puede tener haces musculares finas no confundir eso con la invasión de la capa muscular propia, siendo estos los desafíos en esta etapa de invasión. Los pT2 infiltran el músculo detrusor donde se hace difícil diferenciar muscularis mucosae de músculo detrusor. El carcinoma urotelial invasivo tiene variantes cuya importancia radica en que el patólogo pueda evitar errores de diagnóstico, y el clínico las conozca dado las implicancias pronosticas y terapéuticas específicas y un patrón de metástasis distintivo. En Cu lo más frecuente de ver es la diferenciación urotelial escamosa cuando es focal se reconoce pero cuando es extensa puede afectar el pronóstico, son más agresivos lo cual las hace más resistencias a la radioterapia y la quimioterapia. El subtipo de características blandas el patólogo la tiene que reconocer porque siendo blanda no parecen malignos pero están infiltrando y tienen un alto índice de mortalidad. Es por ello que se hace necesario reconocer estas variantes, pues una de ellas es muy agresiva. Las micropapilar y sarcomatoide de pobre pronóstico, el carcinoma de células pequeñas son similares a las del pulmón y con la misma sensibilidad desde el punto de vista morfológico y clínico se comportan de forma similar.

IHQ

Por último vamos a ver la importancia de la IHQ en el apoyo al diagnóstico de las lesiones. Esta herramienta nos sirve para evaluar en primer lugar las lesiones planas de atipias que a veces pueden ser inflamatorias, para identificar la infiltración del musculo detrusor y confirmar el origen urotelial en primitivo desconocido o carcinoma pobremente diferenciado. Con respecto al valor de la IHQ en las lesiones planas el urotelio normal tiene esa particularidad de expresión de CK20 mientras que la displasia y el CIS la expresión del CK20 es en todo el espesor y no solo a nivel superficial. El valor de la IHQ en infiltración del musculo detrusor vs muscularis mucosae, hay varios artículos del año 2009 y 2010 que apoyan este marcador y que aparentemente identifican solo el músculo detrusor.

Es importante también conocer el origen urotelial en primitivo desconocido o carcinoma pobremente diferenciado. Conocer el inmunofenotipo del carcinoma urotelial sirve para diferenciarlo del carcinoma de próstata o cuando se nos presenta como un primitivo desconocido, pudiéndose marcar con la CK7, CK20, el marcador P63, la trombomodulina y uroplakina III y el PSA, con este panel de marcadores podemos orientar y confirmar el sitio urotelial.

Algunas consideraciones finales entonces, la comunidad internacional cree en adoptar el sistema WHO/ISUO 2004, sirviendo como lenguaje común entre patólogos, urólogos y oncólogos, se logra también un diagnóstico uniforme, se estratifican los tumores en diferentes categorías de pronóstico y facilita los estudios comparativos interinstitucionales, siendo que son importantes dado el poco número en casos que disponemos además de ser la que recomienda el CAP (Colegio Americano de Patólogos).

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