Expone: Dra. Adriana Della Valle

Lee aquí la reseña profesional del Dr. Varela

En Uruguay, el cáncer es la segunda causa de muerte, eso quiere decir que, una cada cuatro personas, se va a morir de cáncer. Además, porque Uruguay tiene una relación de mortalidad incidencia de cáncer, de las mayores en el mundo y de las mayores en Latinoamérica y porque además Uruguay es uno de los países con mayor incidencia de cáncer según la OMS cada 100.000 personas 251 tienen cáncer.

Y enfocándonos un poquito más dentro del universo de todos los pacientes con cáncer hasta el 70 % de estos tumores son esporádicos, pero hay hasta un 30% en los cuales la incidencia familiar y las características clínicas nos hacen sospechar que pudiera haber algo hereditario, algo familiar y en un 5 a un 10% podemos determinar cuáles son esas alteraciones y donde están las mutaciones genéticas que predisponen efectivamente al desarrollo de un síndrome cáncer hereditario.

Maurice y Robin de los Blue Gees eran hermanos gemelos y los dos fallecieron de cáncer de colon, el más joven a los 53 años. Y el cáncer de colon es uno de los de mayores incidencias en el mundo occidental y este tipo de cáncer cuando es hereditario afecta a la gente más joven. Cuando estamos por debajo del promedio de la población y el promedio de cáncer de colon al menos en nuestra población es en el entorno de los 64 años. Un paciente con un cáncer hereditario desarrolla este cáncer, en general, 20 años antes que la población general. En Uruguay en nuestro grupo tenemos un promedio de incidencia de cáncer de colon en aquellos pacientes no controlados y no detectados en un promedio de 44 años.

Y para hablar de cáncer de colon hereditario tenemos que habar si o si de tres tópicos.

  • En síndrome de Lynch
  • Las Poliposis
  • Los criterios de Bethesda

Síndrome de Lynch

El síndrome de Lynch, es la predisposición hereditaria de desarrollar cáncer y está producida por una alteración genética. Y tiene características clínicas muy marcadas, fácilmente reconocibles para quien presta atención que son estas:

  • Se presentan en pacientes jóvenes entre la segunda y la cuarta década de vida.
  • Es un tipo de síndrome autosómico dominante, eso quiere decir que está tanto en mujeres como en hombres.
  • Tiene una gran incidencia de tumores sincrónicos de hasta un 7% y de tumores metacrónicos 2% por año.

Por eso los enfoques quirúrgicos en estos pacientes tienen que ser diferentes que en los otros pacientes que no tienen estos síndromes hereditarios.

Pueden tener cáncer extra colónico y de ahí se forma el síndrome de Lynch tipo II donde asocia otros tipos de tumores.

Tiene características patológicas muy determinadas. Son tumores grandes que infiltran todas las capas del órgano que tienen reacción cronsimil. Que tienen macroscópicamente ganglios infiltrados pero que sin embargo microscópicamente no están colonizados y eso el patólogo, muchas veces, nos puede aproximar al síndrome de Lynch y su evolución, la cave es la evolución. Estos pacientes tienen una evolución mucho mejor que el mismo paciente, con un mismo cáncer de colon en un mismo estadio, que en quien tiene un cáncer de colon esporádico.

Y para eso se juntó gente que sabe y formo los criterios de Amsterdam Tipo I donde especifica cuáles son los criterios clínicos que tenemos que tener para diagnosticar un síndrome de LYNCH. Primero un afectado en relación de primer grado, con otros dos afectados. Por lo menos dos generaciones sucesivas que tienen que estar afectadas y por lo menos un afectado de cáncer de colon que tiene que ser diagnosticado antes de los 50 años. Es decir, la edad, la gente joven, la topografía, cáncer de colon, la frecuencia, mucha gente en la familia. Y este es una genealogía de nuestro grupo, típica donde tenemos un paciente que a los 50 años tuvo un cáncer de colon, que tiene una madre fallecida de cáncer de colon a los 35 años, un tío que falleció con cáncer de colon a los 46 años y un abuelo fallecido a los 55 años por cáncer de colon.  Solamente con estos tres casos podríamos haber elegido otro, pero dos generaciones consecutivas al menos, uno fue diagnosticado antes de los 50 años.

Cáncer de colon: topografía, frecuencia, edad. Con esto diagnosticamos síndrome de Lynch Tipo I. E importa mucho, porque estos pacientes tienen una evolución diferente y tienen una carcinogénesis acelerada y estos pacientes hacen enormes tumores que infiltran toda la pared y que pueden llegar a infiltrar otros órganos, pero donde la cirugía es la clave porque estos pacientes a pesar de esto que ven que es un cáncer de colon derecho, en una mujer, aquí se ve el pubis, la cabeza. Esta paciente se operó y se curó y está viva, y este tipo de tumores en un paciente con cáncer de colon con este mismo estadio, que no fuera un cáncer esporádico estaría muerto. Este tipo de enfermedades tienen una evolución diferente y un seguimiento diferente. Y si no se siguen correctamente pueden llegar a este tipo de enfermedad obscena que en manos no adecuadas puede llevar a que este paciente no se opere.

También pueden tener manifestaciones genéticas que ya está encontradas, que ya sabemos dónde están, las podemos buscar y sabemos exactamente donde está la alteración genética que provoca, que predispone este tipo de tumores. ¿Y dónde está? En los genes reparadores del ADN y particularmente en dos en los MLHI y MSH2, que son responsables aproximadamente del 60% de las mutaciones en estos pacientes. Pero hay otros genes: el PMS2, MSH6 y EPCAM que si bien no es un gen reparador del ADN afecta al MSH2 y a veces, por eso no nos debemos limitar a buscar solamente estos genes, porque hay otros y cada vez más, que afectan a esos genes principales y también provocan una reducción de la proteína, una deficiencia de la genética que puede llevar a la misma alteración molecular.

Poliposis

Pero también tenemos que hablar de la poliposis adenomatosa familiar, que es una afección poco frecuente, menos del 1% de los cánceres de colon. La gran mayoría se desarrolla por desactivación del gen supresor APC y también es una afección autosómica dominante. Hoy se sabe que hay otras alteraciones genéticas que también provocan el desarrollo de este tipo de poliposis. Y como se ve en la clínica; son pacientes que tienen más de 100 pólipos cuando se les hace la fibrocolonoscopía, más de 100 pólipos generalmente adenomatosos y que pueden llevar a la formación de un cáncer de colon o de recto. Este tipo de pólipos suelen estar presentes desde la niñez y en la adolescencia y son más frecuentes después de los 20 años. La media de desarrollo de cáncer es de 40 años, el 100 % de los pacientes con poliposis va a desarrollar un cáncer de colon si no hacemos nada al respecto. ¿Por qué? Porque se prestan así: tienen el colon tapizado de polipos y todos estos pólipos tienen la posibilidad de transformarse a un adenocarcinoma. Este tipo de paciente no puede esperar, nuestras acciones y procedimientos son diferentes y los tenemos que conocer caso a caso.

Pero la poliposis adenomatosa familiar no es la única, hay otras poliposis como el Síndrome de Gardner, la poliposis juvenil, el síndrome de Peutz-Jeghers, la poliposis atenuada y cada una de ellas tiene alteraciones clínicas y formas clínicas diferentes. Y algunas se presentan como adenomas otras como hamartomas, otras más jóvenes, otras más cercanas a la edad de la población en general. Pero todas ellas presentan el desarrollo de cáncer de colon y muchos de ellos de enfermedades asociadas.

Una paciente se atendió en el instituto nacional de cáncer y falleció hace relativamente muy poco tiempo. Esta muchacha falleció con el síndrome de Gardner, se encontró una mutación en el gen APC y esto es un tumor desmoide asociado al síndrome de Gardner y falleció por el crecimiento del tumor desmoide al comprimir todo lo que estaba alrededor. Y esta muchacha tiene un hijo de 3 años que ya tiene tumores desmoides y que hay que controlarlo diferente porque tiene 3 años.

Bethesda

Y también están los criterios de Bethesda ¿Qué son? Son los demás criterios que no nos entran en los demás criterios, es decir situaciones que nos llaman la atención, que tienen la frecuencia, la edad o la topografía pero que no tienen la suficiente cantidad o el volumen familiar como para poder encasillarlos en los criterios de Amsterdam o en las poliposis.

¿Cuándo nos llama la atención?: cuando son pacientes que tienen cáncer menor de 50 años, aunque no tengan familiares afectados, cuando tengan tumores sincrónicos o metacrónicos, cuando hay una histología sospechosa y no todos los patólogos conocen están cosas. Pero los que lo conocen, cuando lo ven, se dan cuenta enseguida no es frecuente manejar este tipo de pacientes, porque no son la mayoría. Cuando hay cáncer de colon en uno o más familiares directos, tumores sincrónicos asociados en menores de 50 años o cuando hay cáncer de colon en dos o más familiares directos de primera o segunda línea con tumores asociados sin importar la edad. Los criterios de Bethesda son cada vez más amplios, cada vez incluye más cosas porque es importante no saltearnos a ninguno uno de estos pacientes porque cambia el seguimiento, la evolución, la mortalidad y la sobrevida de esos pacientes y de su familia.

Grupo colaborativo uruguayo

El grupo colaborativo uruguayo es una asociación civil sin fines de lucro que se creó en el año 1996 por el Dr. Carlos A Roca, cirujano, coloproctólogo, así como existen grupos colaborativos en otras partes del mundo, existe un grupo colaborativo de las Américas del cual formamos parte y generalmente está integrado así por un equipo multidisciplinario donde hay cirujanos, oncólogos, mastólogos, patólogos, bioquímicos, consejeros genéticos y pueden haber otros integrantes y lo más importantes que hacemos: es registrar, saber que existe, poder determinar clínicamente y molecularmente si podemos también, que tipo de pacientes estamos hablando. Diagnosticarlo y sugerirle una estrategia de control, en los pacientes con síndrome de cáncer hereditario y en sus familias. Y a todos los que nos llegan tanto de la esfera pública como privada, de Montevideo como del Interior. ¿Y cómo aprendimos? El Dr. Carlos A Roca se hizo amigo del Dr. Lynch y se contactó en el año 1977, tuvo un paciente joven que tenía cáncer de colon y que ya había tenido otro cáncer de colon y le llamó la atención, le pregunto por su familia: que todos se habían muerto de cáncer de colon, estudiando e investigando se contactó con el Dr. Lynch quien estuvo muy interesado porque se hablaba muy poco.

Esto fue en el año 1996 que vino la primera vez y no había en esa época mucho ruido con relación a los tumores hereditarios y a la genética molecular y el doctor Lynch estuvo muy interesado y vino a Uruguay en 3 oportunidades, entrevistó familias nuestras, nos ayudó con el consejo genético, nos explicó que siempre debemos hacer un consentimiento informado al paciente y a cada uno de los familiares que es  una característica personal y confidencial y una decisión personal de cada uno de los pacientes. Que tiene que ser para mayores de 18 años quienes tienen síndrome de Lynch porque en menores, estos tumores son extremadamente raros. Nos ayudó a formarnos y avanzar con este tipo de pacientes y sus familias.

El doctor Lynch actualmente sigue trabajando a pesar de estar jubilado y le seguimos realizando consultas. Podemos ver en una multitud de gente que hay un paciente que tiene una probabilidad diferente y que se puede morir mucho antes y que puede tener una colostomía y que podemos evitarlo y podemos saber quién es y que podemos ayudarlo a él y a su familia. Y podemos establecer el riesgo clínicamente como les decía. Con estas características que son tan fáciles de ver y de aprender y podemos establecer vías de control para cada uno de ellos.

¿Porque? Porque se trasmite de generación en generación, pero no a todos el 50% si el 50% no. Y esto que quiere decir; es que dentro de una familia que hemos caracterizado dentro del síndrome de Lynch o una poliposis adenomatosa familiar, no tenemos que seguirlos a todos por igual, porque hay algunos que heredaron esa alteración genética y otros que no, y podemos dentro de cada una de las familias seleccionar a quien tenemos que controlar y quien tiene que seguir las pautas que sugerimos y quienes no dentro de la familia.

¿Cómo lo podemos hacer? El grupo ha registrado hasta el momento 1.458 familias, no todas de cáncer de colon hereditario, la mayoría sí, porque es el primer tipo de síndrome al que nos hemos dedicado, pero tenemos pacientes con síndrome de Lynch, con poliposis adenomatosa familiar, síndrome mama-ovario, síndrome Li-Fraumeni, hay otros síndromes menos frecuentes como el  Peutz-Jeghers.
Y hay un grupo de pacientes que clasificamos como cáncer familiar, donde incluimos a los pacientes con criterios de Bethesda, donde todavía no hay una marca molecular que podamos establecer para ellos pero que tenemos que seguirlos diferentes, porque seguramente dentro de algunos años la haya.

¿Qué técnicas utilizamos? Utilizamos técnicas Sanger, NGS (Secuenciación de Nueva Generación), Paneles multi-gen, esto ha venido evolucionando en el tiempo, esto de los paneles no existían hasta hace muy poquito, ahora existen y esto evoluciona mes a mes. Muchas veces cuando tenemos una mutación y sabemos dónde está, nosotros les pedimos a nuestros biólogos moleculares o a nuestros bioquímicos, que la búsqueda en el resto de la familia sea a través del Sanger porque no tenemos que gastar ni tiempo ni dinero en búsquedas más masivas porque ya sabemos dónde está la alteración y esta es una técnica mucho más barata. Y hoy en día están los paneles multi-gen, y yo creo que tiene que ser la estrategia, en pacientes en pacientes en donde no sabemos dónde está la alteración. Porque ha demostrado ser una herramienta que ha sido costo-efectiva para la identificación de individuos y familias de alto riesgo. Porque puede dirigir las decisiones clínicas y las estrategias terapéuticas. En contra dirán que la interpretación clínica es difícil, si lo es. Solo lo puede hacer gente que está capacitado para interpretar estos resultados.

Hay un número elevado de BUSES, quiere decir Alteraciones de significado incierto o variable, siendo aquellas cosas que se encuentran en los genes que pueden llegar a ser una mutación, pueden llegar a ser patogénicas, pero todavía no hay una demostración fehaciente de que así sea, pero capaz que dentro de 3 meses sí. Entonces en estos pacientes no podemos descartar que tenga alguna alteración, sino que tenemos que seguir controlándolos.

Y yo les había mostrado antes que hay como 5 genes relacionados al síndrome de Lynch, uno relacionado a la poliposis adenomatosa, pero hay otros síndromes, menos frecuentes como les acabo de demostrar y otros genes que pueden participar en la predisposición y precipitar el desarrollo de cáncer de colon hereditario en algunas de sus formas genéticas. Hoy en día hay varias empresas y laboratorios que ofrecen paneles y la mayoría incluyen estos 18 genes. No podemos hacer una búsqueda limitada a los dos más frecuentes que capaz son el 60% de los síndromes de Lynch. Tenemos que ver todos estos genes que sabemos pueden generar una alteración genética y un síndrome clínico hereditario.

Y que resultados hemos tenido exclusivamente en pacientes con cáncer de colon hereditario: hasta el momento hemos estudiado 640 pacientes, 374 de estudios diagnóstico, 266 estudios por Sanger a familiares, 53 mutaciones patogénicas en familias uruguayas y 66 variantes de significado incierto, esto quiere decir que capaz, estas 66 también dentro de algunos meses o algunos años pueden formar parte del pool de mutaciones patogénicas. Las tenemos ahí no pudiendo desecharlas ni confirmarlas.

Estas son un listado de las mutaciones que tenemos hasta el momento: MLH1, MLCH2, pero aparecen otras alteraciones APC, MEH, STK11, acá en Uruguay hay muchos genes que no solo les pasa solo a los americanos u holandeses. Nos pasan a nosotros también y tenemos que tener la cabeza abierta para no cerrar las puertas a las cosas nuevas que están pasando. Y hoy las podemos hacer y mucho más fácil que hace 20 años. Esta es una lista de variables de significado incierto que tenemos y de las familias que tenemos que seguir y explicarles que por ahora no se ha demostrado pero que el seguimiento va a ser diferente y si nosotros encontramos alguna alteración nueva, los vamos a llamar para avisarles cual va a ser el seguimiento en el paciente o en la terapéutica de ellos.

Nuestros resultados son muy tangibles, se realizaron consultas de devolución de resultados con 640 familias en cáncer de colon exclusivamente, surgiendo conductas de prevención, seguimiento, tratamiento oncológico y quirúrgico.  Dentro de cada familia tenemos aproximadamente 40 personas por lo tanto hemos realizado la devolución a 26.240 personas. Porque nosotros no tratamos solamente a una sola persona, tratamos a familias.

El paciente y su familia

¿Y qué cambia en el paciente y en la familia? Cambia todo, el seguimiento porque los tenemos que seguir desde antes, clasificando a estos si o a estos no. Cambian en el tratamiento, porque tenemos que sugerirles a los cirujanos que en el primer cáncer de colon tienen que hacer una colectomía total y no parcial. Un paciente con una poliposis adenomatosa familiar capaz que a los 16 años hay que operarlo y sacarle el colon, esto cambia muchas cosas: el tratamiento de quimioterapia puede cambiar, se ha visto que en algunos tratamientos algunas drogas no son tan eficientes y que tendríamos que utilizar otras y la evolución es diferente en los síndromes de Lynch.

¿Cómo hacemos? ¿Cómo es a logística? Primero tiene que haber un médico oncólogo que sospeche el factor clínico y que no se le pase por alto para después derivarlo y considerar las recomendaciones caso a caso. Es importante hacer el consejo genético para esos pacientes y tomar en cuenta las recomendaciones que les hacemos tanto con el medico como con el paciente.

El paciente solicita la consulta en la policlínica de oncogénetica por teléfono, trae la solicitud de su médico (les agradecemos que traigan más información), le hacemos la evaluación de riesgo genético que es gratuita la consulta que es el factor más importante para conocer si tiene riesgo clínico y para saber si entra en alguno de esos síndromes, y si cumple con los criterios del estudio se empieza la búsqueda.

¿Cómo se implementa la búsqueda? Nosotros hemos tenido varios mecanismos de búsqueda que se han generado a lo largo de los años. Si el paciente no tiene dinero para afrontar estos gastos, se evalúa su situación económica y si se considera necesario hacer el estudio genético, nosotros tenemos una fundación mediante la cual recolectamos dinero y nos ayuda para estos casos dejar al paciente en lista de espera cosa de que cuando se tenga el dinero le hagamos los estudios correspondientes para el caso concreto, pues no todos necesitan el mismo estudio.

También tenemos estudios de colaboración con el Instituto de Clemente Estable de cáncer de colon hereditario y hemos podido ingresar pacientes para hacer la búsqueda de mutaciones y ahora estamos en un programa de extensión para el estudio de las familias de esos pacientes pudiéndolos ingresar en forma gratuita.

Cuando el paciente no quiere esperar, pero tiene dinero le hacemos la sugerencia de donde puede hacerse el estudio y cuál es el estudio que puede hacer. Pero lo vamos viendo caso a caso porque los recursos son finitos y los vamos administrando de la mejor manera. Cuando tenemos el resultado le hacemos la devolución y sugerencias al paciente, porque el señor Lynch nos dijo que esto era personal y confidencial y si el paciente tiene más de 18 años y no se lo quiere contar a sus padres no lo podemos obligar. Y cada uno decide si quiere mostrarle la devolución que le hacemos al médico tratante. A veces nos pasa que los médicos nos dicen que nos mandaron un paciente para que les hagamos los estudios y después estos pacientes no les muestran los resultados. Pueden desarrollar un cáncer de colon incluso otro. Pero nosotros no los podemos obligar y no podemos influir en la decisión que toma el paciente si no le quiere comentar a su médico nuestras sugerencias. También les sugerimos a que familiares se deberían de estudiar para ampliar la búsqueda y llegar a todos.

¿Por qué? Porque recomendarles una fibrocolonoscopia o fibrogastroscopia a pacientes de 15 años no es lo mismo que mandarle una fibrocolonoscopia a un paciente que después de los 50 años, no tiene antecedentes y sale normal y se la tiene que repetir a los 10 años. Porque en estos pacientes jóvenes la frecuencia es mucho más alta y la repetición de los estudios también con sus respectivos riesgos. Pero vale la pena, porque está comprobado que reduce la mortalidad y la morbilidad por cáncer y si sugerimos que alguien lo tiene que controlar a partir de los 18 años con una fibrocolonoscopia cada dos años tómenlo en consideración.

Y estas son algunas de las colaboraciones que tenemos a nivel nacional e internacional con este tema y estamos abiertos a todas las colaboraciones que podamos recibir o a las ayudas que pueda haber y esos son algunos de los temas que hemos presentado a lo largo de estos dos últimos años por y gracias a estas colaboraciones hemos podido encontrar y saber dónde buscar.

Teléfono: 24876666 interno 9125. www.fundaciongenesis.org.uy

Mira aquí la conferencia de la Dra. Della Valle