Expone: Prof. Dra Lucía Delgado

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Las nuevas terapias y su beneficio clínico en el área oncológica

Fecha: Agosto 2019

Que placer estar acá, que lindo recuerdos, realmente somos un buen equipo en este país. Gracias por el video y por invitarnos a participar una vez más en esta actividad que agrega y mucho y más en estos 10 años.

Y hay avances, no solo en el conocimiento y desarrollo de los nuevos tratamientos, también hay avances en nuevas estrategias de diagnósticos y otros tipos de tratamiento, que no son drogas como la radioterapia en el área del cáncer.

Pero hoy nos vamos a centrar en el área de oncología médica en los avances y nuevas terapias para los principales tumores, los principales canceres invasivos en nuestro país, que son el cáncer de mama, pulmón, próstata, cáncer colon rectal y el melanoma, lo hemos agregado por el importante desarrollo de nuevas terapias que no tenemos dudas que han de contribuir a curar a los pacientes y permitir a otros vivir más y mejor. 

 

Pero también, ha habido avances en las recomendaciones, para incorporar nuevas terapias a las guías, a las pautas de diagnóstico y tratamiento. Y quiero centrar esta primera parte justamente en esos avances. ¿y por qué ha habido esos avances, si existen estas recomendaciones? Y porque todos los que ejercemos la oncología y la medicina en general lo vivimos, el importante número, abrumador de trabajos científicos que pretenden demostrar beneficios significativos para nuestros pacientes y que se incorporen estos tratamientos entre las prestaciones que reciben los pacientes que tienen cobertura universal o parcial y si no tiene, entonces que lo deba pagar el usuario.

Es abrumador el número creciente de estudios clínicos que concluyen, que este tratamiento nuevo, agrega y debe ser tomando en cuenta. Los pacientes tienen derecho a recibirlos, porque tienen resultados realmente importantes. Pero esto no es si, no toda innovación es un adelanto ni una mejora para la salud y se hace cada vez más difícil poder distinguir o encontrar, realizando un análisis crítico de la literatura, cuales son aquellos tratamientos que realmente son avances y que debemos priorizar. 

Y bueno, ¿Qué hace el resto del mundo? porque esto que voy a tratar de resumir para generar interés y después en otro ámbito generar el debate para seguir avanzando juntos. No es un invento de los países pobres, que por otra parte el nuestro ya no lo es, sino que todo esto lo aprendemos cuando vamos al norte. Cuando tenemos la oportunidad de trabajar con los equipos de salud en EEUU o Europa. Así que yo les quiero mostrar un poco de introducción y luego el Dr. Krygier les va a resumir, del análisis crítico de toda esta literatura, del servicio y de cada uno de nosotros en la Cátedra. Cuáles son los avances que merecen ser considerados en cáncer de próstata y melanoma. El Prof. Cuello va hacer lo mismo con el cáncer broncopulmonar, la Profa. Castillo con el cáncer de mama y el Prof. Ubillos con el cáncer colorrectal.

 

Entonces le puse este título ¿Cuál es el valor clínico de las nuevas terapias? ¿Cómo lo podemos determinar? Es esta mi declaración de conflicto de interés, pues por un lado tenemos distintas donaciones de las distintas Empresas incluidas la Industria Farmacéutica para el funcionamiento de nuestro Servicio, con un presupuesto universitario que no siempre es suficiente y por otro lado teniendo un interés opuesto, sepan que transitoriamente ejerzo la presidencia  del Fondo Nacional de Recursos y lo podrán considerar al tomar en cuenta lo que puedan oír acá.  

 

El valor clínico y los costos de las nuevas terapias

 

¿Cómo definir el valor clínico de las nuevas terapias? ¿Qué incluye le valor clínico?

Bueno, esto lo escuche por primera vez en el año 2011 en el Congreso Americano de Oncología Clínica en la sesión plenaria, lo presento el Dr. Leonel Sad y obviamente al finalizar, fui a buscar bibliografía para aprender. Para los americanos el valor clínico, incluye el beneficio clínico que es lo que más nos importa y también la toxicidad que se suma al costo en el denominador. Y esto de incorporar el costo, hace varios años, en todas las actividades científicas de EEUU y Europa es porque, hay cada vez más estudios donde hay una rápida expansión de nuevas terapias y otras tecnologías de alto precio y cada vez es más importante considerar el beneficio clínico, la toxicidad y los costos. No porque tenga menos beneficio y más costo, sino porque el costo, el precio es la primera y principal barrera para el acceso a aquellas terapias con beneficio clínico significativo, para ser clara el precio es la principal barrera. Entonces tenemos que conocerlo justamente para tratar de superar esa barrera del alto precio.

Yendo al numerador del beneficio clínico ¿Qué objetivo perseguimos cuando tratamos a un paciente? Sin duda queremos prolongar la vida del paciente o al menos mejorar su calidad de vida. Esos son los objetivos principales. La sobrevida libre de progresión que se usa como un punto final alternativo, por muchas instituciones, personas y ensayos clínicos, alternativo a la sobrevida global no es un buen punto final. Puede ser tomado en cuenta, pero no tiene el mismo valor, ya lo saben porque no siempre predice la sobrevida global del paciente y además porque tampoco predice la sobrevida libre de síntomas. Yo siempre pongo un ejemplo de un paciente mío que tiene 3 nodulitos pulmonares tiene un cáncer metastásico, ingresa a un estudio clínico y se hace los controles. Si aparece un nuevo nódulo de 1 cm, en un paciente totalmente asintomático o algún nódulo crece lo suficiente, aunque el paciente siga asintomático, eso ya es progresión de la enfermedad. Entonces un tratamiento que prolongue eso, no necesariamente prolonga la vida y no necesariamente va a prolongar la vida libre de síntomas a través de la postergación de la recaída.  

Aprobación de drogas y fármacos

¿Cómo se aprueban las drogas? Porque nosotros decimos: “lo aprobó la FDA”, “lo aprobó la EMA”.

En los últimos años, la FDA y la EMA, la mayor parte de las drogas aprobadas no tienen demostración de beneficio ni en la sobrevida global ni en calidad de vida. Y esto no es una afirmación no documentada, está publicado en revistas arbitradas y por personas referentes a nivel internacional. Y pese a que la FDA, EMA y tengo el documento de la FDA que está vigente, que me sorprendió, pues lo encontré ahora para preparar esta charla, entre los criterios para aprobación de drogas, exigen evidencia sustancial de beneficio clínico y aclara: mayor sobrevida global y/o calidad de vida, provenientes de estudios clínicos adecuados y bien controlados. Obviamente en los últimos años según las publicaciones de las aprobaciones de la FDA, en los últimos 40 años, ha habido una flexibilización progresiva, no transcripta a la normativa, que ha determinado que se puedan aprobar numerosas terapias anti cancerosas. Como les decía más de la mitad e incluso aprobaciones aceleradas que no cumplen con ninguno de estos requisitos.
Por ejemplo, este artículo publicado en el British Medical Journal de 2017 de la EMA: evaluó 48 drogas aprobadas para 68 indicaciones en 5 años, en el periodo 2009 a 2013. Y beneficio clínico significativo, entendido como sobrevida prolongada o calidad de vida mejorada, menos de la mitad de los ensayos clínicos randomizados en los que se basaron en las aprobaciones de la EMA, en ese quinquenio, habían demostrado beneficio en la sobrevida y/o en calidad de vida. ¿Qué pasa con la FDA? Este estudio publicado en 2018, evaluó un periodo más largo de 2006 a 2016 y beneficio clínico significativo, exhibieron menos de la mitad de los ensayos clínicos randomizados en los que se basaron las aprobaciones de la FDA. Esto en cuanto a los beneficios clínicos y como se aprueban las drogas. 

El costo de las terapias para pacientes oncológicos

En cuanto a los costos. Esto también se presentó y se publicó en el 2011, mostró Leonard Salt que era la proyección del costo en la atención en cáncer en los Estados Unidos. Enorme preocupación en el país del Norte. Entre 1990 y 2010 el costo de miles de millones, aumentó a más de cien mil millones en EEUU. Allí si la persona trabaja paga el seguro, cuando se jubila paga el Estado. Y los que no tienen seguro y no pagan de su bolsillo, no están asegurados. Siempre es un problema o para el Estado cuando hay cobertura universal o para el bolsillo cuando no hay nada y para los seguros. Y dentro de ese aumento en el costo en atención al cáncer, los medicamentos tienen una importancia enorme y en los costos progresivos de la salud también los medicamentos considerando todas las patologías tienen una enorme importancia y los oncológicos ocupan el primer lugar como se ve en el gráfico.

Todo el mundo se preocupa, hace muchos años que las guías americanas, que todos leemos, seguimos y revisamos, antes de la que leemos en la App que pusimos en el celular, si entramos en la página web de la NCCN, lo evalúan y lo incluyen dentro para que el oncólogo médico la pueda recomendar o incluir un medicamento: cuál es la eficacia, cual es la seguridad, comparada con las distintas alternativas. Cuál es la calidad de la evidencia, la consistencia de la evidencia y la capacidad de poder pagar o comprar ese tratamiento. Y siempre hay más de una alternativa y aparecen luego todas las alternativas comparadas. Y como esto es Estados Unidos de América, el precio también importa y como todo no se puede pagar, hay que priorizar y para priorizar hay que saber cuál es el beneficio clínico ¿prolonga la vida? ¿O es que no prolonga, pero mejora la calidad de vida? ¿es que no prolonga la vida ni mejora la calidad de vida? Pero hay que priorizar. Y para eso, hay que conocer el beneficio clínico y hay que tratar de superar la barrera enorme, en todos los países del mundo: los precios en las prestaciones de salud.

 

¿Cómo medir la magnitud del beneficio? Los países más ricos se lo han preguntado. La evidencia de los beneficios clínicos, proceden de los estudios clínicos: lo leo, si no entiendo pregunto a alguien que lo sepa y sino saco una conclusión. Y sino le creo al Abstract, que es lo que muchos hacemos porque no podemos leer todo, si no tenemos buenas guías.  Pero ¿Cómo calificar la magnitud del beneficio? ¿Qué está antes? Bueno primero lo que cura, luego lo que no cura, pero prolonga la vida, pero no existe una herramienta estándar, los países más ricos están trabajando en eso, como calificar cada tecnología de salud. 

 

ASCO (Sociedad Americana de OncologíaClínica) y ESMO (Sociedad Europea de Oncología Medica) han desarrollado herramientas que priorizan ambas, igual que nuestra Cátedra, la prolongación de la sobrevida y la mejora en la calidad de vida y tienen dos versiones para la enfermedad potencialmente curable y que va a recibir un tratamiento adyuvante y para la enfermedad avanzada. Son trabajos largos, como ven, en la versión para adyuvancia en la A y la 5 son los que tienen mejor nivel de evidencia de beneficio clínico. Y el texto aclara, por ejemplo, en adyuvancia, la neoadyuvancia no está en la categoría A, porque explican estas guías de Esmo, que no hay demostración que haya mayor sobrevida por ejemplo en cáncer de mama. No siempre se traduce en mayor sobrevida y por tanto no está en la categoría A y para los tratamientos no curativos se priorizan lo que prolonga la vida en la  categoría 5 o que mejora la calidad de vida. Ahí está la escala del ASCO, también es un artículo largo, acumulan puntaje en función del beneficio clínico, la toxicidad, puntos extras como hacemos nosotros en la Cátedra y en el Ministerio que tienen que ver con el valor técnico agregado, cuando se compara una alternativa con otra y de allí surge un beneficio clínico neto y tomando en cuenta el costo se establecen las recomendaciones. Pero el beneficio clínico, tiene que ser clínicamente significativo, siempre se ríen porque muestro el mismo ejemplo, pero creo que fue paradigmático. De ese – 50% en general entre el 30 y 40% aprueban con beneficio de sobrevida, para las terapias por ejemplo para la enfermedad avanzada, es un beneficio estadísticamente significativo, pero no clínicamente significativo. Y no lo podemos poner en el mismo orden de prioridad y en eso también, tanto la FDA como la EMA han sido muy constantes en los últimos años en aprobar nuevas drogas en base a cualquier diferencia, sea o no clínicamente significativa, porque era estadísticamente significativa. Y el ejemplo paradigmático es el Larotrectinib en el tratamiento de páncreas avanzado, en donde muestra una diferencia en la sobrevida mediana trivial, pero estadísticamente significativa fue aprobado por la FDA con un costo incremental por año de vida ganado de 430 mil dólares. Es decir, un beneficio discutido pero trivial y un costo enorme para todo el sistema de salud y que afecta a cada persona.

 La importancia de consultar la literatura

Bueno el análisis crítico de la literatura es clave, porque además muchas veces, no es solo saber si el tratamiento tiene beneficio o no tiene beneficio: hay claros ejemplos de que muchas veces, los estudios no analizan la posibilidad que una dosis menor pueda tener el mismo beneficio y beneficio también para el sistema de salud. O que la duración de los tratamientos, como por ejemplo de Trastuzumab, está demostrado el beneficio de este, para tratamiento adyuvante, que reduce el riesgo de morir porcáncer de mama alrededor de un 6% y un 8% durante un año. Pero varios estudios mostraron resultados que parecían comparables, si se realizaban por menos de un año, como por 6 meses o incluso por menos tiempo. Este estudio demostró que de 9 a 12 semanas no era inferior a tratamientos más prolongados. 6 vs 12 meses, mostraron dos estudios que no era inferior, es un estudio francés, muy exigente, no pudo demostrar la no inferioridad, pero las curvas se superponen. Y a eso se agrega que la cardiotoxicidad severa, se reduce a la mitad. Esto hace años que se viene agregando a la información y todos permanecemos standby. El Larotrectinib con ese beneficio trivial se aprobó, esto con 3 estudios: uno que se superpone a las curvas aunque no llega a las demostraciones estadísticas y los otros dos que demuestran que es no inferior y que la cardiotoxicidad es la mitad, silencio. Silencio de las agencias y de todos nosotros.

 

Hicieron un meta análisis los chinos que también, si lo analizaban 6 vs 12 es no inferior, pero hicieron un análisis en conjunto y no llegaba al límite de la no inferioridad. Entonces para analizarlo, acá se pretende poner como ejemplo, uno se pregunta si en los países que no tienen cobertura universal para Trastuzumab adyuvante, aun cuando se considere significativo, un posible beneficio marginal. Mejor ofrecer un tratamiento breve de 2 a 6 meses que no ofrecer nada. Nadie se lo pregunta, solamente los que hicieron los estudios. Y esto no es menor porque cuanto más pobres los países, más dificultad de acceso. Podemos mejorar el acceso con el uso racional de las nuevas tecnologías de alto precio. Estableciendo bien claro, cuales son aquellas que agregan valor clínico y cuáles no. Dejando recursos para otras prestaciones que no podemos cubrir. La OMS lo dice, “El acceso equitativo a los medicamentos y a otras tecnologías sanitarias es un requisito para el acceso universal a la salud y la cobertura universal a salud.” Es una prioridad mundial que debe considerarse según, el principio que reconoce, el grado máximo de salud que se pueda lograr para todos. Por ejemplo, los países que no tienen Trastuzumab podrían lograr un grado máximo de salud para las mujeres que se operan de cáncer de mama, en lugar de decir si no puedo un año, no pongo nada. La disponibilidad, accesibilidad y aceptabilidad de estos productos médicos y su uso racional puede ser facilitada mediante opciónpolítica, marco jurídico regulatorio, intervenciones integrales parte de las muy buenas conferencias que escuchamos en la primera parte.

 El aporte de la Facultad de Medicina en las nuevas terapias

¿Qué podemos aportar desde la Facultad de Medicina? Acá estamos, como docentes de Facultad podemos contribuir a mejorar el acceso apoyando y desarrollando acciones, como por ejemplo esta, que promuevan el desarrollo de guías de practica clínica, basadas en evidencia, lo cual requiere análisis crítico de la literatura. No creerse los resúmenes, muchas veces las conclusiones no tienen nada que ver con el trabajo desarrollado y los resultados cuando lo leemos en forma completa. La Facultad de Medicina ha hecho un esfuerzo enorme, en los últimos 20-30 años, introduciendo mejor y más formación científica en los estudios de grado y de post grado. Desarrollando guías de prácticas clínica basadas en evidencia y estratificadas de acuerdo al nivel de recursos. Muchas veces aquello que puede realizarse en los países que tienen Trastuzumab por un año, en otros países puede ser por 6 meses o menos. El mejor desarrollo de las investigaciones académicas, es clave esto pues estamos muy atrasados, que identifiquen tratamientos pertinentes y asequibles. En los países más ricos, tienen más investigación académica clínica que los pobres. Tenemos que poner recursos en ellos. 


¿Qué valor tienen estas guías? Pueden agregar a mejorar el acceso, claro que sí, pueden contribuir a asegurar una atención de alta calidad a cada paciente oncológico. Eso son las guías que, construidas en general reducen la heterogeneidad porque si a todos nosotros nos acercan una recomendación y si están bien basadas, nos permiten lograr mejor atención a nuestros pacientes. Pero, además contribuyen a la utilización más racional de los recursos para la salud que es de los pacientes. Lo que hablábamos, reduciendo indicaciones de Larotrectinib en cáncer de páncreas avanzado, sin beneficio clínico significativo con el consiguiente beneficio para los pacientes, que no van a tener la toxicidad de un tratamiento que nada los va a beneficiar y para todos los usuarios del sistema de salud que van a poder recibir otras prestaciones con esos recursos. 

 

En conclusión, la mayor parte de las nuevas terapias han sido aprobadas sin haber demostrado, haber logrado aumentar la sobrevida y/o 70%, mejorar la calidad de vida aproximadamente 10% mejoran y el 30% prolongan la vida. Y algunos de los que prolonga la vida sin beneficio significativo. El costo creciente del acceso a los nuevos tratamientos, constituye sin duda un importante desafío. Es de lo único que hablamos o lo único que vemos en la prensa, siempre medicamentos. Es un importante desafío para el acceso de los pacientes y para sostener el sistema de salud, como el nuestro que lo tenemos. Es clave este aporte que podemos promover, las guías no solo las tienen que hacer la facultad de medicina, claro está. Las guías se construyen con todos los referentes con las sociedades científicas y tomando en cuenta las características de nuestra población, de nuestro sistema de salud. Y es clave desarrollar esas guías, que consideren no solo la efectividad, la toxicidad y los precios de las alternativas terapéuticas. Porque hay veces que las alternativas tienen la misma eficacia, la misma toxicidad y una costar 5 veces más que la otra. Hay múltiples ejemplos en el medio.  Y hay que tomarlo en cuenta en NCCN, por eso lo compara y nosotros todavía no lo hemos podido hacer. Y esas guías deben proporcionar recomendaciones para los distintos contextos que contemplan la heterogeneidad que existen en los países, también existen dentro de nuestro país, hay que tratar de reducirla pero existe y no mirar para el costado. Entonces tenemos que hacer ese esfuerzo también.  Muchas gracias. 

 

 

AlvaroVazquez: Profesora Delgado, el Fondo Nacional de Recursos ha incluido algunos de estos medicamentos ¿algún comentario que quiera hacer Profesora?

 

Profesora Delgado: Bueno en realidad creo que todo eso que propuse es lo que ha el Ministerio de Salud Pública, que ha convocado a las Cátedras, que ha convocado a los movimientos de pacientes y usuarios y en conjunto con el resto de las instituciones que tienen que ver con el análisis del valor clínico y la priorización consecuente y tomando el precio, cuando siempre que es posible, es la principal barrera. Si alguno de esos no se incluyó, s porque la barrera es esa, no es que no queramos. Todos queremos tener todo en todas partes del mundo, una incorporación limitada cuando se habla de la cobertura universal, de que el Estado paga con el fondo que todos contribuimos, las prestaciones y bueno, creo que estamos en un buen camino. Y como decía mie suegra “el viejo no quiere morir porque siempre tiene algo por aprender”. Si todos tenemos algo por aprender y ahora vamos hacer más y mejores guías promovidas, desde nuestra catedra y esperamos que también con el apoyo de la sociedad de oncología médica y de todos los que tienen que ver con mejorar el acceso a la salud. Gracias.