Expone: Dr. Robinson Rodríguez

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Avances en Gliomas

Fecha: Agosto 2020

Buenos días a todos los que están presentes y a los que nos están siguiendo a nivel extramuros y a distancia por vía electrónica. Es un enorme placer encontrarme nuevamente en estas conferencias de invierno, es la segunda oportunidad que tenemos de hacer una presentación. Y agradezco a los organizadores especialmente al Dr. Álvaro Vázquez.

Agenda

Y esta es la agenda que vamos a tocar esta mañana. En el año 2016 se introdujo la modificación, a la 4ta clasificación que existía en el 2007, donde se introduce un concepto muy importante, que es lo molecular a los tumores cerebrales y a los Gliomas en particular.
Vamos hablar de la quimioterapia adyuvante en los gliomas de bajo grado, especialmente el estudio más importante, donde comparo la cirugía después de la radioterapia, contra la radioterapia seguido del esquema PCV. Los estudios comparativos entre la Temozolamida y la Radioterapia, y que hay de nuevo en este aspecto.

En otro sentido vamos a tocar el tema de los gliomas grado III sin co-delecion y los que tienen co-delecion serían los Oligodendrogliomas, esto abarcaría los Astrocitomas anasplásicos sin co-delecion del brazo corto cromosoma 1 y del largo de 19. El Glioblastoma que es el más agresivo, que es de grado IV, vamos a comentar de los pacientes añosos. En primera línea, en términos generales se combina la Lomustina con Temozolamida y en segunda línea el Bevacizumab con Regorafenib y otros.
Y como estamos en la era del Covid 19 vamos hablar de algunos aspectos. Que puedan hacer cambiar el tratamiento de nuestros pacientes. Y por último, vamos hacer un breve resumen de cada situación lesional para que tengan algo más concreto de lo que vamos a decir.

 

Tumores cerebrales

Los tumores cerebrales como saben, es de los tumores pocos frecuentes, que representan el 2% de los tumores sólidos, en el adulto por lo menos, ya que, en niños sabemos que es de los tumores más frecuentes. Donde hay tres tumores principales: entro ellos el Astrocitoma Pilocitico, el Meduloblastoma y el Ependimoma. En USA la incidencia es de 21 por cada 100.000 habitantes. Y dentro de los tumores propios del cerebro, el Meningioma es el más frecuente. El Glioblastoma es un tumor de grado IV, el más agresivo, un tumor transformado que representa el 50 a 55% de los casos. Y un grupo nuevo heterogéneo de tumores, que se ha tratado de hacer en una nueva clasificación, se ha tratado de alguna manera, de hacer más homogenizado el estudio de los mismos, con la clasificación molecular que se introduce en el año 2016.

Algunos factores pronósticos de los tumores pueden ser la edad de presentación, el estado general y neurológico y de acuerdo de la resonancia magnética que desde ya decimos, que es el estudio principal para el estudio de los tumores de cerebro, especialmente los Gliomas: como diagnóstico, durante el tratamiento y el seguimiento de los pacientes. El comportamiento de la resonancia magnética y el PET que puede sumar en determinadas situaciones especialmente el PET con Metionina. Y después otros elementos que hacen propio del tumor, como ser el tipo histológico, el subtipo histológico, el grado histológico, la biología del tumor en crecimiento y bueno, los marcadores tumorales que sin lugar a duda es muy importante. Hoy día en un cáncer de mama no lo tratamos si no conocemos el perfil molecular, pero en el glioma no solo es mejor para conocer cada tumor sino también la estrategia terapéutica y marcar el pronóstico también.

En cuanto al factor pronostico, la cirugía de larga data, forma la piedra angular de los Gliomas y algunos realmente se benefician de una cirugía completa. La radioterapia es una vieja conocida que se hace desde hace ya, varios años. Recuerdo cuando inicie hace más de un cuarto de siglo en la neuro-oncologia; se contaba con la cirugía y la RT. Hoy en día se han ido integrando unidades de decisión para encarar al paciente de forma multidisciplinaria, para poder tomar una mejor decisión en cada caso en particular. La quimioterapia también sabíamos que eran drogas útiles para estos tumores cerebrales, con gran penetración a nivel encefálico, pero tuvieron que hacer meta análisis para determinar el beneficio de las mismas. Hicimos en Uruguay algunos estudios con estas viejas drogas, pero mostraba una tendencia al beneficio de aquellos pacientes que recibían QT luego del tratamiento de RT. Otras estrategias terapéuticas cada vez como los nuevos blancos moleculares, la inmunoterapia actualmente es un campo activo de investigación y sin lugar a duda el perfil molecular que nos va a decir el diagnóstico y nos va a decir un pronóstico también para encarar el tratamiento.

Acá se ve la otra clasificación del Meningioma, uno de los tumores más frecuentes y dentro del Glioma el Glioblastoma. Hay una célula progenitora que se puede diferenciar hacia distintas líneas celulares por decirlo de alguna manera: el Oligodendrocito que va a dar lugar al Oligodendroglioma, el Astrocito del Astrocitoma y en la parte neural que puede ir al Meduloblastoma como dijimos un tumor muy agresivo pero muy sensible a los tratamientos de QT y a la RT.

Entonces en el 2016 se introduce la modificación a la 4ta edición de la clasificación de los tumores cerebrales que databa desde el año 2007. Y es importante porque hasta este momento la clasificación se basaba en la morfología del tumor, características celulares para saber si se parecían a la célula que daba origen al tumor, a la proliferación si era alta o baja, la neo formación de vasos y si había necrosis. Dependiendo de todas estas características se podría ir desde un Glioma de bajo grado hasta un Glioma de agresivo grado IV donde estaban presentes todas estas características.

Con esta introducción de la clasificación del 2016, aparece la seria Astrocitaria, Oligodendrioma, fundamental desde el inicio tipificar si son IDH1 Mutado o  IDH1 salvaje. Esta enzima, la IHD1 y la IDH2 que es menos frecuente es un evento temprano en la génesis de los tumores y de conocimiento relativamente nuevo, siendo los primeros artículos de esta enzima en los años 2008 y 2009. Nos sirve porque por un lado se asocia la co-delecion de 1p/19q, hacemos el diagnostico de Oligodendrioma tiene esta IDH1 mutada pero no tiene la co-delecion o agrega otras características como la perdida de la ATRX, mutación o amplificación del TP53, estamos en el diagnóstico de un Astroctitoma IDH1 mutada. Y en el otro extremo tenemos el Glioblastoma, glioma grado IV agresivo que habría que estudiarlo con IDH1 y vamos a ver que todos lo que tiene IDH1 salvaje que son el 90% de los casos que es el clásico Glioblastoma y el único tumor que aumenta con la edad. La mediana de presentación es a los 62 años y con un pronóstico pobre. En el otro extremo tenemos un IDH1 mutada son los que llamamos Gliomas y Glioblastomas transformados, formados a partir de un Glioma de menor grado y como la IDH 1 es un elemento temprano en la génesis del tumor, cuando el tumor se forma, va a mantener estas características. Entonces estos Glioblastomas que son transformados van a tener un mejor comportamiento comparado a un Glioblastoma primario.

De manera que a esta clasificación se le agrega a la clasificación clásica morfológica, la mutación ha demostrado tener valor y así hablamos de Astrictoma difuso y de IHD1 mutada para aquellos con más de una característica, por ejemplo: Oligodendroglioma, IHD mutada y 1p/19q co-delecion. Y hay algunos que no tienen ninguna de estas características, o es negativa, son salvaje y no podemos tipificarlos de ninguna manera, ya sea porque no tienen características especiales o porque no fueron hechos los estudios complementarios para tener una mejor tipificación.

En cuanto a los Gliomas difusos los agrupamos en Oligodendrogliomas, Astrocitomas GII y III. Glioblastomas y Gliomas difusos pediátricos. En general esos comparten algunas características del complejo IDH1-2 con marcadores pronósticos similares y lo que llevan a plantear terapias similares. Otros elementos importantes de esta clasificación son los Gliomas difusos de la línea media que tiene esa mutación de característica, que se ve en la línea media y es un tumor agresivo que habría que compararlo con un Glioblastoma.

De manera que se requiere para el Oligodendroglioma estas dos características en cuanto al diagnóstico. Y en cuanto al Astrocitoma difuso GII, GIII anaplasico hablamos de 3 categorías: la que tiene IDH1 mutada, característica que está presente en más del 70% de los Astrocitomas (el pronóstico es diferente y la estrategia terapéutica también), por otro lado, tenemos el IDH1 salvaje que es menos frecuente y por otro lado tenemos él NOS, que se les hicieron técnica complementaria, pero no fueron concluyentes, cuyos test no fueron suficientes. Y por otro lado en esta clasificación se mantiene el Astrocitoma gemistocitico, siendo un tumor que lo hemos tratado como un Glioma agresivo mientras que los fibrilares y los protoplasmaticos han desaparecido de la clasificación.

Otro subtipo que conocemos desde hace años, son los Gliomas mixtos de los cuales hay muchos artículos, Oligoastrocitoma. Pero en esta clasificación desparece porque o tiene un perfil de un Oligodendroglioma o tiene un perfil de un Astrocitoma entonces los tratamos de acuerdo a ellos.

Para los Glioblastomas tenemos los IDH1 salvaje, que son en la mayoría de los casos, donde la mediana de presentación es hacia  los 62 a 64 años donde aumenta con la edad y aun haciendo el tratamiento completo de cirugía, RT y QT tenemos la mediana de presentación de 15 meses, mientras que aquellos que tienen una IDH1 mutada el grado de presentación es menor a los 44 años y este tiene una mejor sobrevida, porque justamente son transformados a partir de un glioma de bajo grado con IDH1 mutada y es característica de buen pronostico se mantiene aunque se transforme el tumor desde el punto de vista morfológico.

Para darle un poquito más de color tenemos por un lado los Astrocitomas difusos, IDH1 mutada y si tiene la co-delecion 1p/19q decimos que estamos ante un Oligodendroglioma GII-III dependiendo de las características morfológicas. Y un elemento que no está incluido en la clasificación actual, pero no quiere decir que no se esté analizando ya, es el Ki67 que tiene importancia en tumores como el neuroendocrino para tipificarlos o cáncer de mama. Sirve bastante por ser un estudio bastante sencillo porque se hace la técnica de imunohistoquímica. Y en general si es de bajo grado tenemos un Ki67 bajo de menos de un 5% y por lo general los agresivos van a tener un Ki67 por encima del 15% o 20% más. Ese es un grupo especial de buen pronóstico y por otro lado tenemos un grupo pronostico intermedio que tiene por supuesto la IDH1 mutada pero no tiene la co-delecion o que está intacta el 1p/19q, pero agrega otras características como ser la mutación del Tp53 o la perdida de ATRX y ahí podemos hacer un diagnóstico de Astrocitoma grado II hasta Astrocitoma grado IV de pronostico medio.

En otro extremo tenemos el IDH1 salvaje que en general le dan mal pronóstico como ser la mutación o amplificación del gen IGFR, el PT, CK2A y ahí hacemos el diagnostico dependiendo de las características morfológicas de Astrocitoma grado III o IV en general con buen pronóstico. Acá también puse los Gliomas GII que se dice generalmente que son de bajo grado y no podría decir si son Gliomas de bajo grado o de buen pronóstico, pero si no tiene la mutación de IDH1 u otras características, lo pone en un grupo de especial mal pronóstico y habría que encarar un tratamiento más agresivo.

Estas son tres caracterizas que se agregan por separado como podría ser el Glioma epiteloide o el Glioblastoma gigante o Gliosarcoma con algunas características como la presentación del BRAF V600E melanoma y eso hace, cuando está presente, que los tumores podrían ser tratados con blanco molecular, es decir con un concepto molecular de target. Es decir, cada vez más en aquellos tumores pocos frecuentes hacen estudios ya no basados en el tumor en particular sino en un grupo de tumores, los llamados huérfanos que tienen determinada característica, donde uno descubre que hay una molécula que puede que funcionar bien como paso con el Glis o leucemia meloide crónica también. Entonces se desarrolla un estudio para buscar un beneficio molecular sobre determinados tipos de tumores. A veces pueden asociar un componente neuronal. Y bueno, la vedette de todo esto y que tenemos que tener bien presente, es la IDH que es un enzima que actúa en el ciclo de Kreb, pero como son elementos oncogénicos, una mutación temprana, claramente va a servir para marcar el pronóstico y también la terapéutica.

De manera que la mayoría de los Astroctimas grado II (difusos) o grado III (anasplasicos) tienen la mutación de esta enzima como ya dijimos, en más del 70%, por lo tanto es mandatorio hacerlo en este tipo de pacientes. Aparte es un buen elemento de buen pronóstico independientemente del tratamiento que hagamos.

Otra enzima que, si bien no es de las más importantes, pero está en esta clasificación del 2016 es la metidualina metiltransferansa. Esto tiene que ver con el promotor de la metidualina metiltransferansa localizado en el cromosoma 10, es un gen que tiene que ver con la reparación del ADN y por lo tanto lo que lleva a la resistencia de los alquilantes. Cuando esto está metilado, permite que actué de mejor manera especialmente la TMZ, que desde que se descubrió esta nueva droga no han aparecido drogas sustantivas, pero si el conocimiento molecular, ha hecho que podamos hacer una mejor utilización de este producto. Y para que vean que la metidualina metiltransferansa es importante en la evolución de los pacientes, ven a la izquierda un grupo que cuando está presente esto la sobrevida es mucho mejor. O en el otro esquema, pueden apreciar que los que tienen metilación son los que más se benefician de la asociación de la TMZ. En el otro extremo tenemos a los que no están metilados y obtuvieron RT pero tuvieron mal pronóstico. Y están aquellos que solo con RT por esta metilados le sigue una mejor evolución, que aquellos grupos que asociación RT con QT. Así que es un elemento de buen pronóstico para los alquilantes sino también para la RT y la asociación de los mismos.

¿Qué hay de los gliomas de bajo grado?

Cuando decimos glioma de bajo grado, históricamente está relacionado con el Glioma grado II, hoy día se empieza a decir Glioma de bajo grado incluso a los Gliomas de GIII, fundamentalmente para aquellos que tienen marcador de buen pronóstico porque ahí no importa tanto las características morfológicas sino las características moleculares. Ejemplo un Glioma GIII que tiene una IDH1 mutada, va a tener un mejor pronóstico que un Glioma GII con IDH1 salvaje. Este estudio fue uno de los más importantes, su inclusión fue por el año 1998 a 2002, acuérdense que en aquella época no existía la enzima IDH1 y cuyos criterios de inclusión eran para pacientes con Glioma de bajo grado con elementos de mal pronóstico como tener más de 40 años o que la cirugía fuera incompleta sin importar la edad. Con un seguimiento de 12 años y con la randomizacion que fue 1 a 1, en un brazo de radioterapia a dosis de 54Gy, ya que sabemos que dar más de 54 Gy en gliomas de bajo grado no se traduce en mejor respuesta o mejor evolución y por lo tanto la dosis oscila entre 50 y 54 Gy. El otro bazo lo mismo, pero con el agregado del clásico esquema de PCV, que es un esquema con Procarbazina, la Lomustina y la Vincristina, un alcaloide que sigue teniendo vigencia en los sarcomas y linfomas. Y luego aparece la RT que recibieron, siendo un esquema bastante toxico siendo solo el 56% de los pacientes los que recibían el protocolo de quimioterapia tal como estaba dispuesto. La mediana del ciclo fue de 3 para la Procarbazina o 4 ciclos para la Lomustina y 4 para la Vincristina y se hacían cada 6 semanas porque las nitrosoureas en general y la Lomustina en particular tienen una caída temprana. No hay que hacer un examen a los 21 -28 días porque la peor caída es tanto en plaquetas como en glóbulos blancos se ve a los 35 días, por ello se hace cada 42 días la serie. Esto después se estudió en forma retrospectiva y se vio que la IHD1 estaba presente en el 78% de los Oligodendrogliomas. Y si ustedes ven las curvas que tienen que ver con la sobrevida libre de progresión van a ver que, para toda la población en cuestión, el esquema combinado, demostró disminución del riesgo de progresión de 50% con una P altamente significativa. Y si miramos arlado para el Oligodendroglioma GII esa diferencia es más sustantiva con disminución de riesgo de la progresión de casi un 60%. Abajo tenemos una figura C cuando tenemos un Glioma mixto, aun en ese escenario tenemos un beneficio del agregado de la QT, mientras que en la figura D, si bien se ve que mientras hay una tendencia a la mejoría de la combinación con adyuvancia de PCV está en el límite de la significación estadística.

A ver qué pasa con la sobrevida global que era uno de los objetivos principales: se ve en el grafico A que la asociación de la QT produce una disminución de riesgo de muerte de 40%, siendo altamente significativa, cuando se trata de Oligodendroglioma es mayor todavía con disminución de riesgo de casi 60%, mientras abajo el Glioma mixto, está en el límite de la significación estadística con la P de 0.05 mientras que en los Astrocitomas GII, no se observó diferencia. Pero a 10 años la SVG de toda la casuística, fue de un 60% contra 40% de los que recibieron solo RT, es decir que tenemos un beneficio absoluto del 20% .

Que pasa ahora cundo lo relacionamos con el IDH1, siendo eso un estudio posterior porque cuando empezaron no existía la IDH1 y ven que lo que hace a la sobrevida libre de progresión hay un beneficio con una disminución de riesgo de progresión del casi 70% para la combinación. Y en la otra figura en cuanto a la sobrevida muestra una disminución de riesgo de muerte de 60%. De manera que en este estudio hubo una diferencia sin duda a favor de aquellos pacientes que tenían la IDH1 mutada, donde la combinación mostro una sobrevida mediana global de 13 años contra 5 años de los que recibieron solo la RT.
No existe ningún estudio en ningún tumor, por lo menos que yo conozca, que haya demostrado un beneficio tan significativo, no solo a nivel estadístico en cuanto a la P que cambia 2 meses y decimos que es estadísticamente significativo. Acá estamos diciendo que dobla la sobrevida 7 contra 14 años. Y los factores pronósticos de múltiples variables que han recibido tratamiento combinado, los que eran Oligodendroglioma y los que tenían menos de 40 años fueron factores pronósticos favorables. La toxicidad fue sobretodo en el plano digestivo y sobre el plano de la mielotoxocidad.

 

Las conclusiones

Primero estudio fase III que muestra un beneficio en la SLP y SG para gliomas GII en el tratamiento RT/PCV vs RT exclusiva.
El beneficio se empezó a ver a partir de los 4 años. Eso por lo general ha sido una característica bastante común de todos los Gliomas, tanto los Gliomas de grado II como los Gliomas grado III.
Cuando se hicieron presentaciones de resultados en forma temprana no se veía ese beneficio y fue el seguimiento a largo plazo cuando empezaron a separarse la curva y cuando se mostro realmente el beneficio en la sobrevida. A 10 años como dijimos la sobrevida es de 60% vs 40%.

Por lo que este es el primer estudio prospectivo, randomizado, fase III en evidenciar; beneficio en la sobrevida libre progresión y la sobrevida global, en los Gliomas de bajo grado con alto riesgo tratado con esta combinación de radioterapia y PCV. Este esquema en base a PCV es poco utilizado, por dos razones, una por ser un esquema neurotóxico y mielo tóxico, de hecho, ya les mostré como apenas un 50% completaban todos los ciclos, pero la mayoría de los pacientes no llegaba a los 6 ciclos previstos. Y por otro lado son drogas muy viejas, de difícil acceso a las mismas. Hoy día estamos hablando del problema de acceso a las drogas de alto costo, pero acá en realidad estamos hablando de medicación de bajo costo, pero cuesta conseguirla. Y la Temozolamida que había aparecido allá por el 2000 y que sabíamos que en estudios de fase II, en pacientes con estas características que habían respondido al PCV, cuando progresaban hasta en un 50% respondían a la Temozolamida. O incluso a veces sin responder, existe un estudio que mostraban que los pacientes que no controlaban las convulsiones con un tratamiento bien seguido, el tratamiento con esta droga en más del 50%, lograba controlar las convulsiones rebeldes.

Sabemos que los Gliomas en particular y los Oligodendrogliomas, uno de los síntomas más frecuentes son las convulsiones, que muchas veces aparecen varios años antes del Oligodendrogliomas, por las imágenes. Eso antes era más difícil porque la tomografía no permitía hacer el diagnóstico, hoy día con la resonancia magnética, se acede a una forma más adecuada en el diagnóstico oportuno. Y hace unas tres semanas más o menos el 24 de julio, hay una actualización de este estudio en lo que hace fundamentalmente en el relacionamiento de la clasificación de 2016, en lo que tiene que ver con lo molecular. Acá se ven las dos curvas por un lado la sobrevida libre de progresión y se ve bien arriba aquellos que tuvieron la mejor sobrevida libre de progresión que son los que justamente tienen la mutación y la co-delecion. En el otro extremo tenemos a los que tienen IDH1 salvaje y en el medio tenemos aquellos pacientes que no tenían la co-delecion pero si tenían la mutación de la enzima IHD1. Y cuando miramos la figura A, también la sobrevida fue altamente significativa y superior a aquellos que tenían el patrón IHD1 mutada co-delecion en el otro extremo y aun así Vivian un 25% a 12 años, de los que tenían sin mutación. Y por el camino del medio a aquellos que eran Astrocitomas con IDH1 mutada. De manera que con esto se marca bien claro los tres subgrupos, grupo que presenta co-delecion y mutación, grupo con mutación sin co-delecion y grupo con IDH1 salvaje.
Si ustedes miran las guías de NCCN, muy utilizadas en el mundo y en Uruguay en particular, ustedes ven como aparece categoría I las radioterapias seguidas con adyuvancia PCV o las otras indicaciones que se pueden hacer son la radioterapia con Temozolamida, ya sea adyuvante o concurrente y adyuvante.

Desde hace años ya se sabía que la Temozolamida funcionaba en los Gliomas de bajo grado también especialmente en aquellos con co-delecion, entonces se han hecho estudios buscando ver si ese era superior a otros esquemas de tratamientos. Y ahí se hizo el estudio que por un lado se hacía radioterapia y por otro se le daba quimioterapia. La radioterapia era el funcionamiento clásico y la Temozolamida era con el concepto de densidad de dosis de ciclos de 28 días, 75 mg por metro cuadrado por tres semanas y una de descanso. Con un seguimiento corto, ahí también se pudo mostrar estos tres subgrupos, ahí hay interés de la metidualina, pero quizás con un seguimiento corto para los gliomas de bajo grado, vemos que, a 48 meses no había diferencia entre comenzar la radioterapia o Temozolamida.
De manera que los resultados evidencian que no hay diferencia significativa en la sobrevida libre de progresión entre ambos esquemas.
Este es el primer estudio prospectivo, en estratificar subgrupos moleculares previamente a la randomizacion. Porque el PCV al esquema de bajo grado, habíamos dicho que en esa época no existía IHD1, entonces fue después que se pudo ir atrás para ver cuáles eran mutadas y de entrada se tuvo en cuenta la IDH1, 1p/19q y la metidualina metiltransferansa.

¿Qué hay de los gliomas agresivos?

¿Qué hay de los gliomas agresivos? Ya sabíamos en el año 2012 que los Oligodendrogliomas grado III o agresivo, los doctores Cairncross en Canada y Van Der Bent en Holanada, habían tratado a pacientes con el esquema de radioterapia y PCV. Había una diferencia por un lado Martin Van Der Bent en Europa le daba radioterapia y después el paciente le daba 6 ciclos de PCV.
Caincross en Canadá le daba el PCV intensificado 4 ciclos y después le daba la radioterapia. Estos resultados fueron presentados allá por el 2006 y en ese momento se demostró una sobrevida libre de progresión, pero no la sobrevida global. Pero acá con un seguimiento mucho más largo, tiene una mediana de seguimiento de 11 años en ambos grupos, lo que es muy importante, la IHD1 mutada y la metidualina van a ser factores pronósticos favorables. Hay tenemos a lo que hace el tratamiento de radioterapia y PCV, tanto sobrevida libre de progresión como sobrevida global.
Y acá nuevamente con una co-delecion el RTOG 14 años de sobrevida comparada con 7 años (dobla el esquema combinado) y el EORTC estaba en el límite de la significación estadística. Con estos datos el Oligodendroglioma Anaplasico OMS es aquel que tiene co-delecion y es aquel que claramente se beneficia de RT + PCV. ¿Pero que hay para los que no tiene la co-delecion? Bueno, tenemos los gliomas grado III sin co-delecion y surgió un ensayo clínico Catnon que fue presentado por Martin Van Der Bent, en ASCO en el año 2016 primer análisis interino y en 2019, segundo análisis interino con el agregado del estudio del perfil molecular.

Esas curvas tienen que ver con el estudio de Glioblastoma, al parecer ellos seleccionaban pacientes con determinadas características, pero había unos grupos que no se beneficiaban de la mínima. Eso fue lo que llevo a estudiar la Temolozamida para ver si ofrecía un beneficio para estos tumores sin co-delecion. Y se hizo un estudio con diseño de 2×2, a algunos se les daba radioterapia radical a los otros se les asociaba Temozolomida en forma concurrente o coadyuvante buscando contestar estas dos preguntas: ¿Si a la Temozolamida se le agregaba en adyuvancia la sobrevida y concurrencia también? Se vieron 745 pacientes, ahí ya en el primer análisis del año 2016 se ve claramente a favor, la diferencia entre los que tenían el esquema en múltiples variables, hubo poca toxicidad grado 3/4 no superaba el 12 o 13%. Con este estudio Catnon, es el estudio que muestra que la Temozolamida mejora la sobrevida de los pacientes sin la co-delecion 1p/19q pero no sabíamos si agregaba a la concurrencia.  Ahí ustedes tienen un beneficio a 5 años un 12% en adyuvancia con la Temozolamida. Y el segundo análisis interino, primer molecular, se iba hacer cuando hubieran 2/3 de los eventos, ahí entre concurrencia y concurrencia la Temozolamida no hubo diferencia. Cuando se analiza todo, la metilación la mutación y el seguimiento de casi 6 años y según si IDH1 estaba mutada o no mutada, la metidualina, metilada o no metilada.  Ustedes vean que por un lado la metilación es muy importante y ahí lo que tiene que ver con la sobrevida, hay una disminución de vida, riesgo de muerte de casi el 70% y con la IDH1 la diferencia mutada es más significativa, con una disminución de riesgo del 86% con una mediana de 19 meses y 117 meses. No existe ningún otro tumor con estas características que muestre estos resultados. Sin embargo, esto no es muy patrocinado, porque es un tumor poco frecuente, entonces tiene mucho más marketing, otros tumores más frecuentes como el cáncer de mama, pulmón, tumores digestivos, que a veces con un beneficio muy modesto pero muy significativo, no siempre con un beneficio clínico, se conoce más y se trata más pacientes.

Ahí tenemos la adyuvancia según si la IDH1 si mutado salvaje y claramente se ve que los que se benefician son los que tienen la IDH1 mutada. Y en cuanto a la MGMT en la concurrencia es lo mismo, los que tienen metiltilado son los que se benefician lo mismo en adyuvancia. De manera que en la población total del estudio no hay diferencia en la sobrevida, pero sabemos que el 70% tenía el IDH1 mutada y el 70% de la población tenía la metilación del promotor de MGMT. Y ahora con Catnon es analizado acorde a la clasificación WHO 2016, sin lugar a duda el Astrocitoma anaplasico o glioma grado III, IDH mutada se beneficia de TMZ adyuvante. Y podría haber una tendencia a colaborar de la TMZ concurrente a aquellos que reciben la TMZ coadyuvante. La metilación del promotor MGMT también es un factor pronostico.

Glioblastomas en el adulto mayor: este estudio es muy interesante porque los pacientes se beneficiaban hasta los 70 años, pero mayormente menos del 65% de la TMZ y ahí es cuando aparecen hasta un 10% de sobrevivientes a 5 años. Entonces dijeron ¿qué hacemos con los adultos? Mayores de 65 años, había elementos previos, se conocía la radioterapia y los distintos esquemas, había sido comparada la RT con la TMZ, pero nunca habían sido combinadas. Sabíamos que la RT era estándar, sabíamos que había esquemas hipofraccionados es decir, más concentrados en menos días, que eran iguales o incluso superior al fraccionamiento clásico de 30 sesiones. E incluso con aquellos pacientes con la MGMT la TMZ resultaba ser superior a la radioterapia con un fraccionamiento convencional.
De manera que se hace este estudio para ver que se aportaba a los pacientes de mayor edad. Ahí está la randomizacion bastante simple en RT y otros RT con TMZ con coadyuvancia y el objetivo principal era la sobrevida global. Ahí aparecen las características de los pacientes: una alta adherencia en ambos brazos a pesar de la edad, la mediana de radioterapia se cumplió totalmente en ambos brazos y también la TMZ en cuanto a la mediana de ciclo que fue de 5. Y el 40% de estos pacientes estuvieron en condiciones de recibir una segunda línea a la progresión lesional. Vean ahí que hay un aumento de la sobrevida cuando se hace la asociación de radioterapia y TMZ, la sobrevida libre de progresión era mayor. Pero cuando se analiza entre metilado y no metilado, en cuanto a la no metilación hay un beneficio en el límite de la significación estadística, pero sin lugar a dudas los pacientes con MGMT se dobla la sobrevida de la mediana 7,7 contra 13,5 meses. En los casos de MGMT de progresión lesional aquellos que tienen metilada son los que más se benefician. En este cuadro muestra por ejemplo: aquellos pacientes que tienen MGMT a 24 meses hay un 4% de sobrevivientes contra un 18% de los que recibieron la asociación de los dos tratamientos.

En cuanto al análisis de la calidad de vida, hubo una buena calidad de vida para ambos grupos lo único que fue peor en cuanto a la combinación, fue sobre todo las náuseas y vómitos en la primera semana y el estreñimiento durante las 3 semanas de la combinación. En conclusión: el agregado de TMZ a la RT hipofraccionada, aumenta la SLE y SG en pacientes añosos con Glioblastoma en 1ª línea. El beneficio es más evidente en los pacientes que presentan la metilación. La otra conclusión es que la ventaja en la SV se logró sin afectación de la QOL y adecuado manejo de la toxicidad de la QT. Estos resultados confirman a la RT y TMZ como el nuevo estándar para pacientes añosos con Glioblastomas.

 

¿Hay algo nuevo para los Glioblastomas en general?

¿Hay algo nuevo para los Glioblastomas en general? Bueno si, esta este estudio en donde sabemos que aquellos pacientes que les va mejor cuando tienen la metilación del promotor del MGMT. Se dijo que se iba hacer un estudio, solo para aquellos pacientes que tenían metilación y ya se sabía que la asociación de TMZ en estudios previos a la Lomustine la TMZ se le agregaba Lomustina la TMZ a 100 ml2, una única dosis y se hacían los ciclos cada 6 semanas. Ahí están las características de los pacientes: se incluyeron 129 pacientes 63 con TMZ y 66 con la combinación, la radioterapia radical fue posible en más del 90% de los pacientes en ambos brazos, le mediana de ciclos de QT fue de 6 ciclos, el brazo de TMZ exclusiva contra 5 de brazo combinado. Y la mediana de sobrevida global fue de 31 meses contra 48 de los que recibieron la combinación con una p altamente significativa. En cuanto a los eventos adversos GIII el 51% de los pacientes, tanto de un brazo como el otro, siendo la toxicidad hematológica, náuseas y alopecia las mas importantes. Hay claramente un beneficio en la combinación con una disminución de riesgo de muerte del 40%. Por lo cual la MGMT es un factor pronostico y terapéutico. La combinación de TMZ y Lomustina aumenta la sobrevida global. No hay aumento de la SVLP y no queda claro porque hay aumento en la SG. Entonces esto puede ser el nuevo estándar para pacientes con Glioblastoma en primera línea cuando tienen la metilacion.

La segunda línea, de ser posible ofrecer una segunda línea de tratamiento, la cirugía tiene un papel importante cuando puede hacerse de forma completa, la radioterapia si bien recibe una RT radical, dependerá del tiempo que paso entre ambos tratamientos. Durante muchos años se decía que no se podía volver a irradiar pero después aprendimos que a ciertos tumores si se podía. Además, aparecieron otras posibilidades terapéuticas, fraccionamientos de la radiocirugía. La Lomustina es estándar en la segunda línea, el Bevacizumab siendo comparada con la Lomustina sin diferencia entre ambas y otra droga con gran resultado es el Regorafenib conocido para otros tumores y comparado con la Lomustina es el estándar en segunda línea.

Conclusión

En conclusión, ahí tenemos 119 pacientes, el Regorafenib con un esquema de 160 mg y ciclos de 28 días en tres semanas y descansaba una y la Lomustina 110 ml2 con una mediana de seguimiento de 15 meses, siendo la mediana de SVG fue a favor de Regorafenib y la Sobrevida de 12 meses fue bastante importante dado que el 39% de los pacientes estaban vivos al año, comprado con un 15 de la Lomustina. Otro parámetro importante de cuando uno analiza las nuevas drogas en segunda línea logra la sobrevida a los 6 meses. Eso si bien fue bastante pobre, fue a favor de Regorafenib . Por lo tanto, el beneficio clínico fue de 44% vs 20%. Hubo toxicidad de GIII-IV entre el 56% y 40% y en cuanto a la toxicidad fueron diferentes porque para Regorafenib, fueron: el síndrome mano pie, aumento de la lipasa, aumento de la bilirrubina mientras que la Lomustina fundamentalmente la mielotoxicidad dado por la plaquetopenia, linfopenia y neutropenia. De manera que este es el primer inhibidor multiquinasa, que aumenta la sobrevida global en segunda línea, aumenta la sobrevida a 12 meses y podría considerarse un nuevo estándar para los Glioblastomas en segunda línea. Se recomienda pasar con esto a un estudio de fase III.

En la era del COVID19 hay algo para decir, sí. Es importante operar al paciente y obtener un diagnóstico. En los gliomas de bajo grado tener un buen perfil molecular para hacer un tratamiento más bien completo, con la radioterapia y la QT. Mientras nosotros pensábamos que la QT no iba agregar mucho, pero si puede llevar a complicaciones en esta nueva era, pero podemos hacer un tratamiento más acotado.

Esta es una de las publicaciones de Neuro-Oncologia, integrado por referentes de Canadá, USA, Europa y Alemania,  donde analizaron en gliomas GIII-IV para pacientes mayores de edad, de más riesgo, realizar tratamientos los más cortos posibles. Ver si la cirugía complementa o realiza un diagnóstico, no había diferencia en hacer un hipofraccionamiento y un fraccionamiento estándar. Ver que tratamiento hacer para aquellos pacientes con un mal estado sobretodo neurológicos, buscando acortar el tiempo del tratamiento y evitar los riesgos o complicaciones para que no lleguen a los centros de tratamientos u Hospitales. Para aquellos pacientes que se benefician francamente de la QT, vamos a tratar de agotar todos los medios para acortar el tratamiento, con cirugía, RT, QT como corresponde. Podría haber alguna excepción, como les dije los Glioblastomas metilados en primera línea, la TMZ mas la Lomustina, daban mejores beneficios, pero la Lomustina, no solo produce mielostoxcicidad sino que aparte puede provocar fibrosis pulmonar y hepática. Entonces en una época de Covid donde se afecta lo pulmonar, debemos adaptarnos a la situación de la epidemia y en algún caso suspender la Lomustina manteniendo la TMZ.
Se ha aumentado el seguimiento por vía telefónica pudiendo indicar el tratamiento más adecuado. En USA hubo un aumento del tratamiento de QT, no en Gliomas sino en tumores en general en domicilio para disminuir la llegada a los hospitales. Y en cuanto al seguimiento imageneológico si uno tiene que hace un marcado por 3 o 4 meses en un paciente que clínicamente va bien, bueno podemos hacer el seguimiento a los 6 meses.

Esto es el resumen para los Gliomas de bajo grado la RT con PCV prolonga la SLP y SG. La TMZ da resultados al menos similares a la RT en SLP y SVG y la Codelesion 1p19q es un especial elemento de buen pronóstico. Que pasa con los Gliomas agresivos ODG y ODA, bien demostramos que la RT vs RT + PCV era mejor la combinación y hay dos estudios con resultados + en SLP t SCG (Cairncross en Canada y Van Der Bent en Europa) y donde fue como factor pronóstico: la co-delecion 1p19q y la IDH1 mutada. De no estar disponible la PCV se usa la TMZ que se tolera muy bien.

En los Gliomas agresivos, sin co-delecion 1p19q, la TMZ adyuvante aumenta la SLP y SVG, especial beneficio en tumores IDH1 mutada. TMZ concurrente con la RT también podría ayudar siempre que reciba la adyuvancia con TMZ y la MGMT. En los gliomas mayor a 65 años, podemos tratarlo en menos tiempo con 40 Gy/15/TMZ + TMZ Ady. Vs RT 40 Gy/15, prolonga la SLP y SG y los resultados son más sustantivos cuando estaba presente la metilación doblando la sobrevida.

Muchas gracias a los que están acá y seguramente a los que están extramuros.

 

Preguntas del público

Dos palabras sobre inmunoterapia

En respuesta al Doctor, un seguimiento corto que le hizo al Glioma de bajo grado, globalmente no hubo diferencia entre ambos, pero no les obliga a aquellos pacientes que tenían IDH1 mutada pero que no tenían la co-delecion, a esos pacientes en la SVLG les iba mejor que con la radioterapia. Pero no tenemos resultado en cuanto a la SG. Entonces cuando uno hace esa estrategia de forma secuencial, después comienzan los cruzamientos, por ejemplo, progreso con la TMZ, le voy a dar radioterapia o al revés. Hay estudios que comparan la RT a la QT con PVC y TMZ. Se necesita estudiar más a fondo esto. Este estudio viene en destiempo, porque debería ser el brazo de control de otros estudios, pero como ya lo dijimos; todos los esquemas tanto para Glioma de bajo grado como de alto grado; con mismo esquema de RT seguido de PCV o PCV intensificado seguido de RT, hubo que dejar pasar muchos años para ver los beneficios.

Entonces lo más importante acá es el conocimiento molecular, porque marca un pronóstico, define mejor, tipifica mejor un tumor, sino que aparte sirve para definir una mejor estrategia terapéutica. Y en cuanto a la pregunta de Pedro Kasdorf la Inmunoterapia, es un campo activo de investigación y hoy día, el que no habla de Inmunoterapia en cáncer parece que no existiera, entonces hay muchos tumores o subtipos dentro de los tumores que hoy día se benefician de la Inmunoterapia, de eso no hay duda. Que después, eso sea accesible el otro tema, en este sentido el Glioblastoma o los Gliomas se han estudiado distintas posibilidades terapéuticas. Como ser vacunas, atendiendo a la mutación IDH1 desarrollando alguna vacuna para esto y por supuesto que hay varias drogas que han sido ensayadas en inmunterapia. Hace unos días fue presentado un estudio prospectivo de fase III, que incluyo más de 300 pacientes donde compararon en segunda línea, donde se demostró que no hubo una diferencia en la sobrevida en segunda línea entre 9.8 para Nivolumab y 10 para Bevacizumaf. Pero surgió algo interesante para ese estudio que no estaba programado, pero que se vio después, como pasa en muchos estudios, que aquellos pacientes que tenían la metilación de la metidualina metiltransferansa fueron los que más se beneficiaron de esta comparación entre Nivolumab con Bevacizumaf con sobrevida de 17 meses contra 10 meses. Fue un estudio exploratorio que se hizo pero que puede marcar un camino. De la misma manera que un Glioblastoma marcha mejor con la metilación vamos a darle un esquema que sea mejor solo para los metilados, acá podría ser una señal para incursionar en una forma más dirigida con estos nuevos blancos.